Торговый Дом «Аюрведа» — аюрведа оптом

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона (CD) и язвенный колит (UC), характеризуются хронически рецидивирующим воспалением кишечника и связаны со значительной заболеваемостью и снижением качества жизни (1). Патогенез ВЗК до сих пор не полностью изучен. Тем не менее, факторы окружающей среды, генетическая восприимчивость, изменения в кишечном микробиоме и измененные иммунные сигналы в кишечнике, как было установлено, играют существенную роль во время развития ВЗК (2, 3).В частности, инфильтрация различных иммунных клеток в воспаленную кишку при ВЗК является характерной чертой как CD, так и UC. Эти клетки являются мишенью для большинства «традиционных» методов лечения IBD, включая иммунодепрессанты и антитела против фактора некроза опухоли (TNF). Тем не менее, значительная часть пациентов не реагирует на такую ​​терапию, теряет реакцию или испытывает побочные эффекты, подчеркивая необходимость дополнительных концепций лечения.

Одним из таких понятий является антиадгезионная терапия. Т-лимфоциты являются важной частью иммунной системы кишечника (4, 5), и их количество в основном контролируется балансом пролиферации и апоптоза (6, 7), а также рекрутированием клеток циркулирующих Т-клеток из кровотока.Клиническое использование антител, таких как натализумаб или ведолизумаб, которые блокируют поверхностные молекулы на Т-клетках, называемые интегринами, регулирующими их способность проникать в кишечник, дало значительную привлекательность кишечному переносу Т-клеток и концепции антиадгезивной терапии. Между тем, в стадии разработки находятся несколько дополнительных антител и соединений, нацеленных на отдельные этапы оборота Т-клеток, и одно или другое в скором времени могут внести вклад в растущее семейство препаратов против торговли людьми для лечения ВЗК.

В этом мини-обзоре мы дадим обзор основных принципов, лежащих в основе перемещения Т-клеток в кишечнике, и суммируем трансляционную значимость этих принципов, выделив наиболее важные молекулярные и клинические аспекты современных и будущих антиадгезивных методов лечения.

механизмы Т-клеточного трафика

Центральным событием в патогенезе Т-клеточно-зависимого хронического кишечного воспаления является возвращение Т-лимфоцитов в кишечник (рис. 1).Хоминг описывает многоэтапный процесс, включающий привязку клеток к активированным эндотелиальным клеткам и их скатывание, последующую активацию и прочную адгезию Т-клеток, что в конечном итоге приводит к их пара- или трансклеточной трансмиграции из высокоэндотелиальных венул (HEV) в ткань (8). Чтобы гарантировать, что испытываемые антигеном Т-клетки могут достигать своего назначенного пункта назначения, «почтовый индекс», подобный системе специфических молекул, контролирует возвращение к собственной кишечной пластинке (LP). Экспрессия этих молекул запускается во время активации и размножения наивных Т-клеток после контакта с их родственным антигеном в кишечных лимфоидных тканях.Там дендритные клетки (ДК) (9), характеризующиеся экспрессией CD103, не только представляют кишечные антигены Т-клеткам и совместно стимулируют их, если это применимо, но также продуцируют ретиноевую кислоту (РА) через альдегиддегидрогеназу сетчатки. RA приводит к усилению активности уникальных маркеров самонаведения кишечника, включая интегрин α4β7 и рецептор CC-хемокинов (CCR) 9, и, в свою очередь, к потере наивных маркеров самонаведения T-клеток, таких как CCR7 (10–12).

Рисунок 1 . Принцип α4β7-опосредованной клеточной адгезии в кишечнике.Самонаводящиеся в кишечнике Т-клетки, несущие интегрин α4β7 и рецептор CC-хемокинов (CCR) 9 (A) , могут играть роль в высокоэндотелиальных венулах (HEV) кишечника низкоаффинными взаимодействиями α4β7 с молекулой адгезии клеток слизистых сосудистых адресов в клетке ( MAdCAM) -1 (B) . При передаче сигналов CCR, например, через CC-хемокиновый лиганд (CCL) -25 и CCR9 (C) , интегрин-аффинная модуляция α4β7 обеспечивает тесное взаимодействие с MAdCAM-1 и приводит к прочной адгезии клеток на эндотелиальной стенке (Д) .Впоследствии Т-клетки могут располагаться пара- или трансклеточно в собственной пластинке слизистой оболочки (E) .

После этого переключения в экспрессии интегрина, примированные Т-клетки могут покинуть лимфоидные органы для повторного входа в системное кровообращение и присоединиться к кишечным HEV, экспрессирующим молекулу адгезии аденезирующих клеток слизистых сосудов (MAdCAM) -1 (13). MAdCAM-1 является естественным партнером по взаимодействию интегрина α4β7 и, таким образом, распознает «почтовый индекс» самонаводящихся Т-клеток (14). В отличие от конститутивно экспрессируемых селектинов, интегрины на Т-клетках должны быть активированы в процессе, известном как аффинная модуляция интегрина, прежде чем они смогут установить прочное связывание (15).Это приводит к конформации, очень аффинной для соответствующего адреса. В отличие от других органов, где скручивание в основном опосредуется селектинами, слабых и динамических взаимодействий низкоаффинной конформации α4β7 с MAdCAM-1 достаточно, чтобы вызвать привязывание и скручивание Т-клеток в кишечнике.

Роллинг снижает скорость циркулирующих Т-клеток в кровотоке, создавая основу для дальнейших этапов самонаведения и трансмиграции. Аффинная модуляция, необходимая для конформационного изменения α4β7 в его высокоаффинное состояние и последующей прочной адгезии, инициируется активацией клеток посредством передачи сигналов рецептора хемокинов.Например, CCL-25, секретируемый LP-клетками в тонкой кишке, связывается с CCR9, который специфически экспрессируется в кишечных Т-клетках. Впоследствии гетеродимеры интегрина изменяются из сложенного положения, в котором головной элемент молекул изгибается к плазматической мембране, а карман, связывающий адресин, скрыт, в открытую конформацию, увеличивая не только доступность домена связывания, но и полное раскрытие кармана. и повышение его сродства (15, 16).

В дополнение к α4β7 другие интегрины, такие как α4β1, также могут способствовать адгезии Т-клеток к HEV кишечника (17).После жесткого ареста Т-клеток взаимодействия интегринов с молекулами адгезионной связи, экспрессируемыми на HEVs, таких как JAM-1, способствуют пара- или трансклеточной экстравазации в воспаленной ткани (18).

После помещения в кишечник, Т-клетки участвуют в иммунологических событиях в зависимости от их назначенной роли, таких как Т-хелпер (Th) 1, Th3, Th9, Th27, цитотоксические Т-клетки или регуляторные Т-клетки (Tregs). Однако транспортировка этих клеток не обязательно завершена, например, CCR7-зависимая рециркуляция через лимфатических сосуда (19) или сфингозин-1-фосфат-зависимый выход в кровоток была описана (20) и рассматривается в другом месте (21) ,Более того, трансформирующий фактор роста β может запускать активацию интегрина αEβ7, который взаимодействует с E-кадгерином в кишечном эпителиальном слое, удерживая Т-клетки в эпителии или рядом с ней (22, 23).

Более двух десятилетий назад было признано, что все эти механизмы не только интересны с научной точки зрения, но и имеют отношение к переводу и позволяют целенаправленно вмешиваться в процесс поиска информации. Соответственно, были разработаны целевые методы лечения IBD, влияющие на процесс возвращения кишечника, и молекулярные и клинические аспекты этих методов лечения будут обсуждаться в следующих параграфах.

Молекулярные аспекты антиадгезионной терапии

Трафик Т-клеток включает множество событий, таких как прайминг, возвращение в исходное состояние, рециркуляция или задержка, и все эти этапы являются потенциальными целями терапии. До настоящего времени стратегии, препятствующие адгезии интегрин-зависимых клеток к адресинам, были наиболее успешными (24), и поэтому мы сосредоточимся на этих антиадгезионных методах лечения. Наиболее важно то, что натализумаб против α4-антитела и ведолизумаб против α4β7-антитела получили клиническое одобрение после крупных исследований III фазы (25–27).

Тем не менее, дивергентная судьба этих антител наглядно подчеркивает избыточность и специфичность (Figure 2) при интегрин-зависимом возвращении в кишечник и другие органы на основе гетеродимерного состава интегринов. Пара α и β цепей образует гетеродимер α с большинством единичных цепей, соединяющихся с различными другими цепями с образованием нескольких различных гетеродимеров. Таким образом, нацеливание интегринов антителами на уровне мономера и гетеродимера приводит к охвату набора интегринов или только одного конкретного представителя соответственно.

Рисунок 2 . Особенности существующих и потенциальных будущих антиадгезионных антител. Интегрины являются гетеродимерами с α- и β-цепью. Димеры, содержащие цепи α4 и β7, то есть интегрины α4β1, α4β7 и αEβ7, опосредуют перенос кишечных Т-клеток. Путем нацеливания на мономеры или гетеродимеры достигаются различные специфичности антител против интегрина. Указаны интегрины и их соответствующие лиганды, а антитела натализумаб (анти-4), ведолизумаб (анти-4 7) и этролизумаб (анти-7) показаны рядом с их соответствующими мишенями.

. Как анти-α4, так и анти-α4β7-стратегии были первоначально оценены на модели колита с верхним ватным тампоном, где они защищали этих животных от UC-подобного заболевания (28, 29), до тестирования гуманизированных антител в клинических испытаниях. Вскоре после одобрения натализумаба для CD был опубликован отчет о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) (30), серьезный инфекционный побочный эффект, предположительно возникающий из-за одновременного ингибирования α4β1-зависимого самонаведения через молекулу адгезии сосудистых клеток (VCAM) — 1 к центральной нервной системе (31).Соответственно, это привело к сильному ограничению или полному отказу от использования натализумаба на CD. С другой стороны, в соответствии с современными знаниями о самонаведения Т-клеток, ведолизумаб, который специфичен для гетеродимера α4β7, успешно применяется для лечения как CD, так и UC в течение нескольких лет (32, 33) и не ассоциируется с инфекционными побочными эффектами в центральной нервной системе. Однако более высокая специфичность ведолизумаба также приводит к отсутствию альтернативных путей самонаведения, что продемонстрировано в исследовании, предполагающем, что возвращение через α4β1 может, по крайней мере, частично компенсировать блокаду α4β7 у пациентов с CD, получавших ведолизумаб (17).

В связи с продолжающимися клиническими исследованиями этролизумаба против β7-антитела в настоящее время мы сталкиваемся с новой попыткой блокировать α4β7 вместе с другим интегрином (34). Ингибирование Pan-β7 дает надежду, что двойное нацеливание на αEβ7 и α4β7 может увеличить терапевтические эффекты, дополнительно блокируя удержание в кишечнике патогенных Т-клеток через E-кадгерин (35). Однако при блокаде β7 можно наблюдать меньшую специфичность кишечника, поскольку αEβ7 также экспрессируется Т-клетками в других тканях и может иметь важное значение для контроля местных инфекций (36, 37).Таким образом, важной задачей будет определение потенциальных инфекционных побочных эффектов этролизумаба в продолжающихся исследованиях фазы III. Более того, неясно, влияют ли анти-β7-антитела на CD103 ⁺ DC кишечника (38). Поскольку было предположено, что такие ДК ответственны за индукцию Трег с противовоспалительными свойствами в гомеостатических условиях (39), нельзя исключать, что ингибирование пан-7 снижает количество кишечных клеток Treg. Однако было также показано, что воспаление кишечника изменяет роль этих ДК, переключая их функцию на индукторы эффектороподобных Т-клеток (40), что, скорее, предполагает, что лечение анти-β7 может помочь уменьшить воспаление за пределами уровня Т-клеток.

Взятые вместе, молекулярные механизмы нацеливания интегринов α4, α4β7 или β7 в IBD показывают, что нелегко найти оптимальное соотношение между полюсами максимально эффективной блокады кишечного хоминга (т.е. ингибирование множества ответственных молекул) и селективностью (т. е. максимальная безопасность). Поэтому для выяснения этих сложных вопросов необходимы дальнейшие трансляционные и эмпирические исследования.

Такие соображения становятся еще более сложными, если принять во внимание и адресную сторону.Что касается успеха ингибирования α4β7, представляется логичным, что антитела к MAdCAM-1 должны приводить к аналогичной клинической пользе. Тем не менее, это черно-белое мышление не соответствует мириадам оттенков серого в биологии человека, так как α4β7 не только взаимодействует с MAdCAM-1, но также содержит эпитопы, связывающиеся с VCAM-1 и с фибронектином (41). Это может быть одним из объяснений впечатления, созданного в ранних клинических исследованиях, что анти-MAdCAM-1 может быть не столь эффективным, как ведолизумаб (42, 43), хотя утверждается, что ведолизумаб не препятствует связыванию α4β7 с VCAM-1 ( 41).

Другим интересным молекулярным аспектом антиадгезионной терапии, который только начинает понимать, является заметное различие в экспрессии интегринов, таких как α4β7 и αEβ7, в специфических популяциях Th-клеток (35, 44). В то время как клетки Th3 и Th27, по-видимому, экспрессируют высокие уровни α4β7, клетки Th2 и Th9 имеют низкую экспрессию α4β7. Напротив, αEβ7 высок в Th9 и Th27, но низок в клетках Th3 и Th2 (35). Поскольку считается, что CD маркируется Th2 и UC с помощью Th3-подобной передачи сигналов (4, 45), дифференциальная экспрессия α4β7 может быть одной частью головоломки, чтобы объяснить, почему доля пациентов с ЯК, отвечающих на лечение ведолизумабом, кажется, быть выше по сравнению с CD (25, 26).Более того, представляется возможным, что оценка индивидуальных или специфических для заболевания профилей Th-клеток может помочь оптимизировать лечение путем выбора антител, наиболее близко охватывающих соответствующие подгруппы.

В заключение, наше понимание молекулярных механизмов самонаведения кишечника облегчило разработку новых методов лечения ВЗК, но мы далеки от глубокого концептуального понимания, которое включает в себя точное восприятие роли интегринов и адресовинов в различных тканях, с в отношении различных клеточных субпопуляций и относительно менее заметных или, скорее, игнорируемых «перекрестных взаимодействий» между различными путями возвращения.

Клинические аспекты антиадгезионной терапии

Блокирование миграции воспалительных клеток в ткань-мишень является, как обрисовано ранее, интригующей концепцией. Поле было клинически внедрено с использованием α4-антитела натализумаба. Клиническая эффективность была доказана сначала в пилотном исследовании на CD (46), а затем в исследовании III фазы (47, 48). Здесь пациенты с умеренной и тяжелой CD и увеличением C-реактивного белка были рандомизированы для получения 300 мг натализумаба или плацебо в 0, 4 и 8 недели.Реакция к 8-й неделе, о чем свидетельствует снижение на ≥70 пунктов от исходного уровня индекса активности CD, сохранялась в течение 12-й недели у 48% пациентов, получавших натализумаб, и у 32% пациентов, получавших плацебо. Это было статистически очень значимо, и, следовательно, была достигнута основная конечная точка исследования (48). Эти наблюдения привели к одобрению натализумаба для CD в Северной Америке. Энтузиазм по поводу блокады α4 внезапно прекратился, когда после лечения натализумабом сообщалось о смертельном ПМЛ, связанном с вирусом JC (30), что не позволило одобрить препарат в Европейском союзе.Объяснение этого побочного эффекта довольно очевидно, поскольку анти-α4 в равной степени препятствует проникновению α4β1 ⁺ иммунных клеток не только в кишечник, но и в мозг, что препятствует соответствующему церебральному противовирусному иммунитету.

Впоследствии, поле перешло к разработке более специфических антиадгезионных стратегий. Первым и на данный момент только одним с одобрением EMA для IBD является ведолизумаб α4β7-антитела. Два крупных этапа III испытаний привели к утверждению (таблица 1) (25, 26). Вкратце для UC, первичная конечная точка на 6 неделе, клинический ответ, показали значительные различия (47.1% группа ведолизумаба против 25,5% группы плацебо) (25). Из пациентов, которые ответили на индукционную терапию на 6 неделе, 88% были в состоянии ремиссии через 104 недели и 96% после 152 недель лечения (49). При CD клиническая ремиссия показала значительную разницу на 6 неделе (14,5% в группе ведолизумаба против 6,8% в группе плацебо) (26). Из всех пациентов, ответивших на 6 неделе и получавших ведолизумаб непрерывно, у 83 и 89% пациентов наступила ремиссия через 104 и 152 недели соответственно (50).

Таблица 1 .Обзор клинических данных рандомизированных контролируемых исследований натализумаба, ведолизумаба и этролизумаба при КД и ЯК.

Помимо этого, в начальных исследованиях III фазы несколько реальных реестров из разных стран сообщили о сопоставимой эффективности (34, 49, 50, 52, 53).

В немецкой когорте с 212 последовательными пациентами с CD или UC была оценена клиническая ремиссия на 14 неделе (33). 23,7% пациентов с CD и 23,5% с UC достигли клинической ремиссии. Следует признать, что в начальный период времени после одобрения ведолизумаб подвергался воздействию большей части рефрактерных пациентов.Затем была проведена когорта в течение 30 и 54 недель, соответственно, и включала 67 пациентов с CD и 60 пациентов с UC. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 54 неделе, которая была достигнута у 21% пациентов с CD и 25% пациентов с UC, соответственно (54).

Следует также отметить, что по сравнению с анти-ФНО антителами, по-видимому, ведолизумабу требуется больше времени для проявления полного эффекта (25, 26, 55). Что касается вышеупомянутых механистических аспектов, заманчиво предположить, что это может быть связано с сохранением функции Т-клеток, уже присутствующих в ЛП во время начальной фазы лечения ведолизумабом, в то время как ингибирование самонаведения может только тогда привести к заметным эффектам на функцию Т-клеток, когда значительная часть этих LP T-клеток подвергается апоптозу и восполнение затрудняется.

В настоящее время проводится клиническое исследование ряда других стратегий, в том числе этролизумаба против β7-антитела, где недавнее исследование фазы II на UC показало многообещающие результаты и инициировало широкую программу исследования фазы III (34). В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании II фазы, включающем пациентов с умеренно или сильно активным ЯК, которые не реагировали на традиционное лечение, были рандомизированы (1: 1: 1) для получения 100 мг этролизумаба на неделе 0, 4. и 8 с плацебо на 2 неделе, 420 мг нагрузочной дозы этролизумаба на 0 неделе, затем 300 мг на 2, 4 и 8 неделе или плацебо.Были включены 124 пациента, и ни один из пациентов группы плацебо не достиг основной конечной точки клинической ремиссии на 10 неделе, тогда как 21% в группе этролизумаба 100 мг и 12% в группе 300 мг достигли конечной точки. Авторы приходят к выводу, что этролизумаб продемонстрировал клиническую эффективность и, следовательно, α4β7, а также αEβ7 могут обеспечить будущие терапевтические мишени. Помимо эффективности, замечательная часть исследования состояла в том, что он впервые предоставил прогностический биомаркер для чувствительности к противовоспалительным биологическим веществам, поскольку экспрессия αE в слизистой оболочке кишечника коррелировала с лучшим ответом на лечение этролизумабом (34).В последующем исследовании эти данные были уточнены и показали, что высокие уровни экспрессии мРНК гранзима A и αE при биопсии толстой кишки выявили пациентов с ЯК, более склонных к ответу на лечение этролизумабом (56).

Несколько других стратегий нацелены на миграцию; один приближается к MAdCAM-1 на эндотелиальном участке. Первое исследование по выявлению дозы показало безопасность и эффективность у пациентов с ЯК (57). Совсем недавно были опубликованы результаты последующего исследования фазы II. В этом исследовании пациентов лечили подкожными инъекциями одной из четырех доз (7.5, 22,5, 75 или 225 мг) антитела против MAdCAM-1 PF-00547659 или плацебо. Первичной конечной точкой была ремиссия на 12 неделе. Это было выполнено в трех из четырех групп verum (7,5, 22,5 или 75 мг), наибольшая разница в эффективности по сравнению с плацебо наблюдалась в группе 22,5 мг (58).

Безопасность

После фатальных осложнений, наблюдаемых при лечении натализумабом, ни одна из других стратегий, одобренных или изученных в настоящее время, не выявила нового случая ПМЛ. В недавней публикации обобщены собранные данные о безопасности (май 2009 г. — июнь 2013 г.) шести исследований ведолизумаба.Любой пациент, который получил ≥1 инфузию ведолизумаба или плацебо, был включен, и результаты были выражены в виде скорректированных на экспозицию уровней заболеваемости с числом пациентов, испытывающих это событие на 100 человеко-лет облучения. В анализ были включены 2830 пациентов с 4811 человеко-годами воздействия. Примечательно, что с ведолизумабом не было повышенного риска какой-либо инфекции. Наиболее важный, современный, ни о каком случае ПМЛ не сообщалось ни в этом обзоре, ни за его пределами (59). Ограничением исследования является количество пациентов, в то время как 2789 человек были подвергнуты ≥1 дозе ведолизумаба, только 906 были подвергнуты ≥24 месяцам и только 40 — ≥48 месяцев (59).

Несколько удивительно, что наблюдаются внекишечные симптомы у пациентов, получающих ведолизумаб, и они чаще встречаются у тех пациентов, которые реагируют на терапию (60). Последние данные указывают на то, что сдвиг в экспрессии интегрина при нейтрализации α4β7 в сторону повышения уровня β1 приводит к измененному миграционному поведению иммунных клеток в некишечной ткани, включая кожу, суставы и легкие (61, 62).

Заключение и Outlook

Обсуждаемые данные показывают, что антимиграционные стратегии нашли свое применение в клинической практике, и разработка новых антиадгезионных соединений вместе с другими концепциями, такими как ингибиторы киназы Janus, антитела против IL-23p19 или блокада Smad7, может обеспечить оптимизированное лечение ВЗК. в будущем.Однако, как указано в первых параграфах этого мини-обзора, требуется более детальное понимание локализованной экспрессии интегрина, чтобы выполнить более персонализированное лечение и выявить отвечающих пациентов на ранней стадии. Однако первые данные показывают, что это может стать возможным.

Вклад автора

SZ, EB, CW и BS совместно написали рукопись и утвердили окончательный вариант.

Заявление о конфликте интересов

SZ получил исследовательскую поддержку от Takeda и Hofmann-La Roche.EB и CW не имеют конкурирующих интересов. BS служил консультантом для Abbvie, Falk, Janssen, Hospira, MSD и Takeda; получал гонорары докладчиков от Abbvie, Falk, Ferring, Hospira, Janssen MSD и Takeda и исследовательский грант от Pfizer.

Финансирование

SZ признает финансирование Else Kröner-Stiftung, Междисциплинарным центром клинических исследований (IZKF) и программой ELAN Университета Эрланген-Нюрнберг. CW признает финансирование со стороны Берлинского института здравоохранения и Немецкого исследовательского фонда (DFG).BS признает финансирование со стороны DFG, Deutsche Krebshilfe и Берлинского института здоровья. Авторы признают поддержку со стороны Deutsche Forschungsgemeinschaft и Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) в рамках программы финансирования Open Access Publishing.

Отзывы

1. Lönnfors S, Vermeire S, Avedano L. IBD и качество жизни, связанное со здоровьем, — обнаружение истинного воздействия. J Crohns Colitis (2014) 8: 1281–6. doi: 10.1016 / j.crohns.2014.03.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Jostins L, Ripke S, Weersma RK, Duerr RH, McGovern DP, Hui KY и др. Взаимодействия между хозяином и микробом сформировали генетическую архитектуру воспалительного заболевания кишечника. Nature (2012) 491: 119–24. doi: 10.1038 / nature11582

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Ши Д.К., Тарган С.Р., МакГоверн Д. Последние достижения в патогенезе ВЗК: генетика и иммунобиология. Curr Gastroenterol Rep (2008) 10: 568–75. doi: 10.1007 / s11894-008-0104-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Монтелеоне G, Каприоли Ф. Т-клеточная терапия при воспалительных заболеваниях кишечника. Clin Sci (Lond) (2010) 118: 707–15. doi: 10.1042 / CS20100027

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Mora JR, Bono MR, Manjunath N, Weninger W, Cavanagh LL, Rosemblatt M, et al. Селективный импринтинг самонаводящихся Т-клеток дендритными клетками Пейера. Nature (2003) 424: 88–93. doi: 10.1038 / nature01726

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Ивата М, Хиракияма А, Эшима Y, Кагечика Н, Като С, Сонг С-Й. Ретиноевая кислота отпечатывает специфичность кишечника на Т-клетках. Иммунитет (2004) 21: 527–38. doi: 10.1016 / j.immuni.2004.08.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Мора JR. Хоминг импринтинг и иммуномодуляция в кишечнике: роль дендритных клеток и ретиноидов. Inflamm Bowel Dis (2008) 14: 275–89. doi: 10.1002 / ibd.20280

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.фон Андриан UH, Mackay CR. Функция и миграция Т-клеток — две стороны одной медали. N Engl. J Med (2000) 343: 1020–34. doi: 10.1056 / NEJM200010053431407

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Briskin M, Winsor-Hines D, Shyjan A, Cochran N, Bloom S, Wilson J, et al. Адресная молекула адгезии клеток слизистой оболочки человека-1 преимущественно экспрессируется в кишечном тракте и ассоциированной лимфоидной ткани. Am J Pathol (1997) 151: 97–110.

PubMed Аннотация | Google Scholar

14.Berlin C, Berg EL, Briskin MJ, Andrew DP, Kilshaw PJ, Holzmann B, et al. Интегрин альфа-4-бета-7 обеспечивает связывание лимфоцитов с сосудистым адресом слизистой оболочки в MAdCAM-1. Cell (1993) 74: 185–95. doi: 10.1016 / 0092-8674 (93)

-A

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Zundler S, Fischer A, Schillinger D, Binder M-T, Atreya R, Rath T, et al. Путь самонаведения α4β1 необходим для подвздошной кишки эффекторных Т-клеток болезни Крона in vivo. Inflamm Bowel Dis (2017) 23: 379–91. doi: 10.1097 / MIB.0000000000001029

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ostermann G, Weber KSC, Zernecke A, Schröder A, Weber C. JAM-1 является лигандом β2 интегрина LFA-1, участвующего в трансэндотелиальной миграции лейкоцитов. Nat Immunol (2002) 3: 151–8. doi: 10.1038 / ni755

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Bromley SK, Thomas SY, Luster AD. Хемокиновый рецептор CCR7 направляет выход Т-клеток из периферических тканей и поступает в афферентные лимфатические узлы. Nat Immunol (2005) 6: 895–901. doi: 10.1038 / ni1240

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Мандала С, Хайду Р., Бергстрем Дж, Какенбуш Е., Се Дж, Миллиган Дж и др. Изменение транспорта лимфоцитов агонистами сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Science (2002) 296: 346–9. doi: 10.1126 / science.1070238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Zundler S, Neurath MF. Новое понимание механизмов самонаведения и противоадгезивной терапии при воспалительных заболеваниях кишечника. Inflamm Bowel Dis (2017) 23: 617–27. doi: 10.1097 / MIB.0000000000001067

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Cepek KL, Parker CM, Madara JL, Brenner MB. Интегрин альфа Е бета 7 обеспечивает адгезию Т-лимфоцитов к эпителиальным клеткам. J Immunol. (1993) 150: 3459-70.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Gorfu G, Rivera-Nieves J, Ley K. Роль β7 интегринов в возвращении и удержании кишечных лимфоцитов. Curr Mol Med (2009) 9: 836–50. doi: 10.2174 / 156652409789105525

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Lobatón T, Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Обзорная статья: антиадгезионная терапия при воспалительных заболеваниях кишечника. Aliment Pharmacol Ther (2014) 39: 579–94. doi: 10.1111 / apt.12639

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, Colombel J-F, Sandborn WJ, et al.Ведолизумаб как индукционная и поддерживающая терапия при язвенном колите. N Engl. J Med (2013) 369: 699–710. doi: 10.1056 / NEJMoa1215734

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Сандборн WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Hanauer S, Colombel J-F, Sands BE, et al. Ведолизумаб как индукционная и поддерживающая терапия при болезни Крона. N Engl. J Med (2013) 369: 711–21. doi: 10.1056 / NEJMoa1215739

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Сандборн В.Дж., Коломбел Дж.Ф., Эннс Р., Феаган Б.Г., Ханауэр С.Б., Лоуренс И.С. и др. Натализумаб индукционная и поддерживающая терапия при болезни Крона. N Engl. J Med (2005) 353: 1912-25. doi: 10.1056 / NEJMoa043335

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Подольский Д.К., Лобб Р, Кинг Н, Бенджамин С.Д., Пепинский Б., Сегал П. и др. Ослабление колита в тамарине с ватным тампоном моноклональным антителом против альфа-4-интегрина. J Clin Invest (1993) 92: 372–80. DOI: 10.1172 / JCI116575

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Hesterberg P, Winsor-Hines D, Briskin M, Soler-Ferran D, Merrill C, Mackay C, et al. Быстрое разрешение хронического колита в тамарине с ватным тампоном с антителом к ​​кишечному самому интегрину альфа 4 бета 7. Гастроэнтерология (1996) 111: 1373–80. doi: 10.1053 / gast.1996.v111.pm8898653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Дюбуа B, Vermeire S, Noman M и др.Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия после терапии натализумабом при болезни Крона. N Engl. J Med (2005) 353: 362–8. doi: 10.1056 / NEJMoa051586

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Амиот A, Гримо J-C, Пейрин-Бироулет L, Филиппи J, Париенте B, Роблин X и др. Эффективность и безопасность индукционной терапии ведолизумабом для пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Clin Gastroenterol Hepatol (2016) 14: 1593–601. DOI: 10.1016 / j.cgh.2016.02.016

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Baumgart DC, Bokemeyer B, Drabik A, Stallmach A, Schreiber S, Vedolizumab Германия Консорциум. Индукционная терапия ведолизумабом при воспалительных заболеваниях кишечника в клинической практике — общенациональное последовательное исследование в Германии. Aliment Pharmacol Ther (2016) 43: 1090–102. doi: 10.1111 / apt.13594

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Vermeire S, O’Byrne S, Keir M, Williams M, Lu TT, Mansfield JC, et al.Этролизумаб как индукционная терапия при язвенном колите: рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы. Lancet (2014) 384: 309–18. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60661-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Zundler S, Schillinger D, Fischer A, Atreya R, López-Posadas R, Watson A, et al. Блокада интегрина αEβ7 подавляет накопление лимфоцитов CD8 + и Th9 у пациентов с ВЗК в воспаленной кишке in vivo. Гут (2016). DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-312439

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Piet B, de Bree GJ, Smids-Dierdorp BS, Van der Loos CM, Remmerswaal EBM, von der Thüsen JH, et al. CD8 ⁺ Т-клетки с интраэпителиальным фенотипом усиливают цитотоксическую функцию при инфекции гриппа в легких человека. J Clin Invest (2011) 121: 2254–63. doi: 10.1172 / JCI44675

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Masson F, Calzascia T, Berardino-Besson WD, de Tribolet N, Dietrich P-Y, Walker PR.Микросреда мозга способствует окончательному функциональному созреванию опухолеспецифических эффекторных CD8 + Т-клеток. J Immunol (2007) 179: 845–53. doi: 10.4049 / jimmunol.179.2.845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Annacker O, Coombes JL, Malmstrom V, Uhlig HH, Bourne T, Johansson-Lindbom B, et al. Существенная роль CD103 в Т-клеточной регуляции экспериментального колита. J Exp Med (2005) 202: 1051–61. doi: 10.1084 / jem.20040662

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Coombes JL, Siddiqui KRR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun C-M, Belkaid Y, et al. Функционально специализированная популяция CD103 + DC слизистой оболочки индуцирует регуляторные T-клетки Foxp3 + через механизм, зависимый от TGF-β- и ретиноевой кислоты. J Exp Med (2007) 204: 1757–64. doi: 10.1084 / jem.20070590

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Laffont S, Siddiqui KRR, Powrie F. Кишечное воспаление отменяет толерогенные свойства MLN CD103 + дендритных клеток. Eur J Immunol (2010) 40: 1877–83.doi: 10.1002 / eji.200939957

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Солер Д, Чэпмен Т, Ян Л-Л, Вайант Т, Иган Р, Федык Э.Р. Специфичность связывания и селективный антагонизм ведолизумаба, анти-α4β7-терапевтического антитела, находящегося в разработке при воспалительных заболеваниях кишечника. J Pharmacol Exp Ther (2009) 330: 864–75. doi: 10.1124 / jpet.109.153973

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Vermeire S, Sandborn W, Danese S, Hebuterne X, Salzberg B, Klopocka M, et al.OP021. TURANDOT: рандомизированное многоцентровое двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности анти-MAdCAM-антитела PF-00547659 (PF) у пациентов с язвенным колитом средней и тяжелой степени (UC). J Crohns Colitis (2015) 9: S13–13. doi: 10.1093 / ecco-jcc / jju027.021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. D’Haens G, Lee S, Tarabar D, Louis E, Klopocka M, Park DI, et al. OP022. Антитело против MAdCAM-1 (PF-00547659) для активной рефрактерной болезни Крона: результаты исследования OPERA. J Crohns Colitis (2015) 9: S14–14. doi: 10.1093 / ecco-jcc / jju027.022

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Lamb CA, Mansfield JC, Tew GW, Gibbons D, Long AK, Irving P, et al. Интегрин αEβ7 идентифицирует подмножества провоспалительных CD4 + T-лимфоцитов толстой кишки при язвенном колите. J Crohns Colitis (2016) 11: 610–20. doi: 10.1093 / ecco-jcc / jjw189

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Герлах К., Хван Й., Николаев А., Атрея Р., Дорнхофф Н., Штейнер С. и др.Клетки TH9, которые экспрессируют фактор транскрипции PU.1, управляют Т-клеточным колитом посредством передачи сигналов рецептора IL-9 в эпителиальных клетках кишечника. Nat Immunol (2014) 15: 676–86. doi: 10.1038 / ni.2920

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Gordon FH, Lai CW, Hamilton MI, Allison MC, Srivastava ED, Fouweather MG, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование гуманизированного моноклонального антитела к альфа-4-интегрину при активной болезни Крона. Гастроэнтерология (2001) 121: 268–74.doi: 10.1053 / gast.2001.26260

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, Malchow HA, Rask-Madsen J, Rutgeerts P, et al. Натализумаб при активной болезни Крона. N Engl. J Med (2003) 348: 24–32. doi: 10.1056 / NEJMoa020732

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Тарган С.Р., Феаган Б.Г., Федорак Р.Н., Лашнер Б.А., Паначчоне Р., Present DH, et al. Натализумаб для лечения активной болезни Крона: результаты исследования ENCORE. Гастроэнтерология (2007) 132: 1672–83. doi: 10.1053 / j.gastro.2007.03.024

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Лофтус Е.В., Коломбел J-F, Феаган Б.Г., Вермейр С., Сандборн В.Дж., Сэндс Б.Е. и др. Долгосрочная эффективность ведолизумаба при язвенном колите. J Crohns Colitis (2017) 11: 400–11. doi: 10.1093 / ecco-jcc / jjw177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Vermeire S, Loftus EV, Colombel J-F, Feagan BG, Sandborn WJ, Sands BE, et al.Долгосрочная эффективность ведолизумаба при болезни Крона. J Crohns Colitis (2017) 11: 412–24. doi: 10.1093 / ecco-jcc / jjw176

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Лайтнер А.Л., Раффалс Л.Э., Матис К.Л., Чима Р.Р., Це К.С., Пембертон Дж.Х. и др. Послеоперационные исходы у пациентов, получавших ведолизумаб, перенесших абдоминальные операции по поводу воспалительного заболевания кишечника. J Crohns Colitis (2017) 11: 185–90. doi: 10.1093 / ecco-jcc / jjw147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Дулай П.С., Сингх С., Цзян Х, Пирани Ф., Нарула Н., Чодри К. и др. Эффективность и безопасность применения ведолизумаба для лечения болезни Крона средней тяжести: результаты консорциума VICTORY США. Am J Gastroenterol (2016) 111: 1147–55. doi: 10.1038 / ajg.2016.236

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Копылов Ю., Рон Ю., Авни-Бирон I, Козловский Б., Ватерман М., Дахер С. и др. Эффективность и безопасность ведолизумаба для индукции ремиссии при воспалительных заболеваниях кишечника — израильский реальный опыт. Inflamm Bowel Dis (2017) 23: 404–8. doi: 10.1097 / MIB.0000000000001039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Stallmach A, Langbein C, Atreya R, Bruns T, Dignass A, Ende K, et al. Vedolizumab обеспечивает клиническое преимущество в течение 1 года у пациентов с активным воспалительным заболеванием кишечника — проспективное многоцентровое обсервационное исследование. Aliment Pharmacol Ther (2016) 44: 1199–212. doi: 10.1111 / apt.13813

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. Краткосрочное исследование химерного моноклонального антитела cA2 к фактору некроза опухоли альфа при болезни Крона. Исследовательская группа по болезни Крона cA2. N Engl. J Med (1997) 337: 1029–35. doi: 10.1056 / NEJM199710093371502

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Tew GW, Hackney JA, Gibbons D, Lamb CA, Luca D, Egen JG, et al. Связь между реакцией на этролизумаб и экспрессией интегрина αE и гранзима A при биопсии толстой кишки у пациентов с язвенным колитом. Гастроэнтерология (2016) 150: 477–87.e9. doi: 10.1053 / j.gastro.2015.10.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Vermeire S, Ghosh S, Panes J, Dahlerup JF, Luegering A, Sirotiakova J, et al. Адгезивная молекула адгезии клеток слизистой оболочки адреса PF-00547,659 при язвенном колите: рандомизированное исследование. Gut (2011) 60: 1068–75. doi: 10.1136 / gut.2010.226548

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Vermeire S, Sandborn WJ, Danese S, Hébuterne X, Salzberg BA, Klopocka M, et al. Антитело против MAdCAM (PF-00547659) при язвенном колите (TURANDOT): фаза 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Lancet (2017) 390: 135–144. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 30930-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Colombel J-F, Sands BE, Rutgeerts P, Sandborn W, Danese S, D’Haens G, et al. Безопасность ведолизумаба при язвенном колите и болезни Крона. Gut (2017) 66: 839–51. doi: 10.1136 / gutjnl-2015-311079

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Дрваров О., АбуХашем Р., Шунк Н., Шрайбер С., Куебахер Т. Tu1346 побочные эффекты кожи и суставов в субпопуляции пациентов с ВЗК, испытывающих анти-ФНО, которые отвечают на лечение ведолизумабом, гуманизированным антителом к ​​интегрину А4b7. Гастроэнтерология (2015) 148: S – 865. doi: 10.1016 / S0016-5085 (15) 32933-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Lissner D, Sonnenberg E, Glauben R, Allers C, Preiss J, Schneider T, et al. P617 Внекишечные аутоиммунные явления при лечении ведолизумабом. J Crohns Colitis (2017) 11: S394–5. doi: 10.1093 / ecco-jcc / jjx002.741

CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Fuchs F, Schillinger D, Atreya R, Hirschmann S, Fischer S, Neufert CF, et al. Клинический ответ на ведолизумаб у пациентов с ЯК связан с изменениями в профилях экспрессии интегрина. Front Immunol (2017) 8: 764.doi: 10.3389 / fimmu.2017.00764

CrossRef Полный текст | Google Scholar