Бактериальный метаболизм и эффективность антибиотиков
Adolfsen K.J., Brynildsen M.P. Бесполезное циклирование повышает чувствительность к окислительному стрессу у Escherichia coli . Метаб. англ. 2015;29:26–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Allison K.R., Brynildsen M.P., Collins J.J. Метаболитная эрадикация бактериальных персистеров аминогликозидами. Природа. 2011; 473: 216–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Baek S.H., Li A.H., Sassetti C.M. Метаболическая регуляция роста микобактерий и чувствительности к антибиотикам. PLoS биол. 2011;9:e1001065. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Лысый Д., Виллеллас С., Лу П., Коул А. Направление энергетического метаболизма в Mycobacterium tuberculosis , новая парадигма в открытии антимикобактериальных препаратов. мБио. 2017;8 e00272–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Beaugerie L., Petit J.C. Взаимодействие микробов и кишечника в норме и при болезнях.
Антибиотикоассоциированная диарея. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 2004; 18: 337–352. [PubMed] [Академия Google]
Беленький П., Йе Дж.Д., Портер С.Б., Коэн Н.Р., Лобриц М.А., Ферранте Т., Джайн С., Корри Б.Дж., Шварц Э.Г., Уокер Г.К. Бактерицидные антибиотики вызывают токсические метаболические нарушения, которые приводят к повреждению клеток. Cell Rep. 2015; 13:968–980. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Браунер А., Фридман О., Гефен О., Балабан Н.К. Различают резистентность, толерантность и устойчивость к антибиотикотерапии. Нац. Преподобный Микробиолог. 2016;14:320–330. [PubMed] [Академия Google]
Бреннер К., Ю Л., Арнольд Ф. Х. Инженерные микробные консорциумы: новый рубеж в синтетической биологии. Тенденции биотехнологии. 2008; 26: 483–489. [PubMed] [Google Scholar]
Браун Э. Д., Райт Г. Д. Открытие антибактериальных препаратов в эпоху резистентности. Природа. 2016; 529: 336–343. [PubMed] [Google Scholar]
Brown TH, Alford R.
H. Антагонизм хлорамфеникола к бета-лактамным антибиотикам широкого спектра действия против Klebsiella pneumoniae . Антимикроб. Агенты Чемотер. 1984;25:405–407. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Баффи К.Г., Памер Э.Г. Опосредованная микробиотой колонизационная резистентность к кишечным патогенам. Нац. Преподобный Иммунол. 2013;13:790–801. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Буш К., Курвалин П., Дантас Г., Дэвис Дж., Эйзенштейн Б., Хуовинен П., Якоби Г.А., Кишони Р., Крайсвирт Б.Н., Каттер Э. , Борьба с устойчивостью к антибиотикам. Нац. Преподобный Микробиолог. 2011; 9: 894–896. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Камачо Д.М., Коллинз К.М., Пауэрс Р.К., Костелло Дж.К., Коллинз Дж.Дж. Машинное обучение следующего поколения для биологических сетей. Клетка. 2018;173:1581–1592. [PubMed] [Google Scholar]
Чо Х., Уэхара Т., Бернхардт Т.Г. Бета-лактамные антибиотики вызывают летальное нарушение механизма синтеза клеточной стенки бактерий.
Клетка. 2014;159:1300–1311. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Конлон Б.П., Накаясу Э.С., Флек Л.Е., Лафлер М.Д., Изабелла В.М., Коулман К., Леонард С.Н., Смит Р.Д., Адкинс Дж.Н., Льюис К. Активированный ClpP убивает персистеров и устраняет хроническую биопленочную инфекцию. Природа. 2013; 503:365–370. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Конлон Б.П., Роу С.Е., Гандт А.Б., Нуксолл А.С., Донеган Н.П., Залис Э.А., Клэр Г., Адкинс Дж.Н., Чунг А.Л., Льюис К. Персистерное образование в Staphylococcus aureus связано с истощением АТФ. Нац. микробиол. 2016;1:16051. [PubMed] [Google Scholar]
Cornforth D.M., Dees J.L., Ibberson C.B., Huse H.K., Mathiesen I.H., Kirketerp-Møller K., Wolcott R.D., Rumbaugh K.P., Bjarnsholt T., Whiteley M. Pseudomonas aeruginosa4 human 900 инфекционное заболевание. проц. Натл. акад. науч. США. 2018;115:E5125–E5134. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cui P., Niu H., Shi W., Zhang S.
, Zhang H., Margolick J., Zhang W., Zhang Y. Разрушение мембраны колистином убивает уропатогенные бактерии Escherichia coli и усиливает уничтожение других антибиотики. Антимикроб. Агенты Чемотер. 2016;60:6867–6871. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Дуайер Д.Дж., Беленький П.А., Ян Дж.Х., Макдональд И.К., Мартелл Дж.Д., Такахаши Н., Чан С.Т.И., Лобриц М.А., Брафф Д., Шварц Э.Г. Антибиотики вызывают окислительно-восстановительные физиологические изменения как часть их летальности. проц. Натл. акад. науч. США. 2014;111:E2100–E2109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Dwyer D.J., Collins J.J., Walker G.C. Разгадка физиологических сложностей летальности антибиотиков. Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол. 2015;55:313–332. [PubMed] [Google Scholar]
Дуайер Д.Дж., Кохански М.А., Хайете Б., Коллинз Дж.Дж. Ингибиторы гиразы индуцируют окислительный путь гибели клеток в Escherichia coli . Мол. Сист. биол. 2007; 3:91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Eng R.
H., Padberg F.T., Smith S.M., Tan E.N., Cherubin C.E. Бактерицидное действие антибиотиков на медленно растущие и нерастущие бактерии. Антимикроб. Агенты Чемотер. 1991;35:1824–1828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Fan X.Y., Tang B.K., Xu Y.Y., Han AX, Shi K.X., Wu Y.K., Ye Y., Wei M.L., Niu C., Wong K.W. Окисление dCTP способствует летальности антибиотиков у микобактерий в стационарной фазе. проц. Натл. акад. науч. США. 2018;115:2210–2215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Farha M.A., French S., Stokes J.M., Brown E.D. Бикарбонат изменяет восприимчивость бактерий к антибиотикам, воздействуя на движущую силу протонов. Заражение АКС. Дис. 2018; 4: 382–390. [PubMed] [Google Scholar]
Feist A.M., Palsson B.Ø. Растущая сфера применения метаболических реконструкций в масштабе генома с использованием Escherichia coli . Нац. Биотехнолог. 2008; 26: 659–667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Foti J.J., Devadoss B.
, Winkler J.A., Collins J.J., Walker G.C. Окисление пула гуаниновых нуклеотидов лежит в основе гибели клеток под действием бактерицидных антибиотиков. Наука. 2012; 336:315–319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Гефен О., Фридман О., Ронин И., Балабан Н.К. Непосредственное наблюдение за отдельными бактериями в стационарной фазе обнаруживает удивительно длительный период постоянной активности по производству белка. проц. Натл. акад. науч. США. 2014; 111: 556–561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Гилл В.П., Харик Н.С., Уиддон М.Р., Ляо Р.П., Миттлер Дж.Э., Шерман Д.Р. Часы репликации для Mycobacterium tuberculosis . Нац. Мед. 2009; 15: 211–214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Gomez J.E., McKinney J.D. M.tuberculosis персистенция, латентность и переносимость лекарств. Туберкулез. (Эдинб.) 2004; 84: 29–44. [PubMed] [Google Scholar]
Грант С.С., Кауфманн Б.Б., Чанд Н.С., Хейсли Н., Хунг Д.
Т. Уничтожение персистирующих бактерий с помощью гидроксильных радикалов, генерируемых антибиотиками. проц. Натл. акад. науч. США. 2012;109:12147–12152. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Гурнев П.А., Ортенберг Р., Дёрр Т., Льюис К., Безруков С.М. Бактериальный токсин TisB, стимулирующий персистер, образует анионселективные поры в плоских липидных бислоях. ФЭБС лат. 2012;586:2529–2534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Gutierrez A., Jain S., Bhargava P., Hamblin M., Lobritz M.A., Collins J.J. Понимание и повышение чувствительности к хинолоновым антибиотикам, зависящим от плотности. Мол. Клетка. 2017;68:1147–1154.e3. [PubMed] [Google Scholar]
Гутьеррес А., Стоукс Дж. М., Матич И. Наше развивающееся понимание механизма действия хинолонов. Антибиотики (Базель) 2018;7:E32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хёйби Н., Бьярншолт Т., Гивсков М., Молин С.Р., Чиофу О. Резистентность бактериальных биопленок к антибиотикам.
Междунар. Дж. Антимикроб. Агенты. 2010;35:322–332. [PubMed] [Академия Google]
Høiby N., Ciofu O., Bjarnsholt T. Биопленки Pseudomonas aeruginosa при муковисцидозе. Будущая микробиология. 2010;5:1663–1674. [PubMed] [Google Scholar]
Hong Y., Zeng J., Wang X., Drlica K., Zhao X. Гибель бактериальных клеток после стресса, опосредованная активными формами кислорода. проц. Натл. акад. науч. США. 2019;116:10064–10071. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Йохансен Х.К., Дженсен Т.Г., Дессау Р.Б., Лундгрен Б., Фримодт-Моллер Н. Антагонизм между пенициллином и эритромицином против Streptococcus pneumoniae in vitro и in vivo. Дж. Антимикроб. Чемотер. 2000;46:973–980. [PubMed] [Google Scholar]
Керен И., Ву Ю., Иносенсио Дж., Малкахи Л.Р., Льюис К. Уничтожение бактерицидными антибиотиками не зависит от активных форм кислорода. Наука. 2013; 339:1213–1216. [PubMed] [Google Scholar]
Кохански М.А., Дуайер Д.Дж., Коллинз Дж.
Дж. Как антибиотики убивают бактерии: от мишеней к сетям. Нац. Преподобный Микробиолог. 2010;8:423–435. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Кохански М.А., Дуайер Д.Дж., Хайете Б., Лоуренс К.А., Коллинз Дж.Дж. Распространенный механизм гибели клеток, вызванный бактерицидными антибиотиками. Клетка. 2007; 130: 797–810. [PubMed] [Google Scholar]
Колтер Р., Зигеле Д.А., Тормо А. Стационарная фаза жизненного цикла бактерий. Анну. Преподобный Микробиолог. 1993; 47: 855–874. [PubMed] [Google Scholar]
Koul A., Vranckx L., Dhar N., Göhlmann H.W., Özdemir E., Neefs J.M., Schulz M., Lu P., Mørtz E., McKinney J.D. Отсроченный бактерицидный ответ Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину включает ремоделирование бактериального метаболизма. Нац. коммун. 2014;5:3369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ли А.Дж., Ван С., Мередит Х.Р., Чжуан Б., Дай З., Ю Л. Надежная, линейная корреляция между скоростью роста и скоростью β-лактам-опосредованного лизиса .
проц. Натл. акад. науч. США. 2018; 115:4069–4074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lee BS, Kalia NP, Jin XEF, Hasenoehrl EJ, Berney M., Pethe K. Ингибиторы энергетического метаболизма препятствуют гибели микобактерий, вызванной антибиотиками. Дж. Биол. хим. 2019;294:1936–1943. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lin X., Kang L., Li H., Peng X. Для Escherichia coli в ответ на хлортетрациклиновый стресс необходимы колебания множественных метаболических путей. Мол. Биосист. 2014; 10:901–908. [PubMed] [Google Scholar]
Ссылка Х., Фюрер Т., Героса Л., Замбони Н., Зауэр У. Профилирование метаболома в реальном времени метаболического переключения между голоданием и ростом. Нац. Методы. 2015;12:1091–1097. [PubMed] [Академия Google]
Лю Ю., Имлай Дж.А. Гибель клеток от антибиотиков без участия активных форм кислорода. Наука. 2013; 339:1210–1213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Лобриц М.А., Беленький П.
, Портер С.Б., Гутьеррес А., Ян Дж.Х., Шварц Э.Г., Дуайер Д.Дж., Халил А.С., Коллинз Дж.Дж. Эффективность антибиотиков связана с бактериальным клеточным дыханием. проц. Натл. акад. науч. США. 2015;112:8173–8180. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lu T.K., Collins J.J. Создан бактериофаг, нацеленный на генные сети, в качестве адъювантов для антибиотикотерапии. проц. Натл. акад. науч. США. 2009 г.;106:4629–4634. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Мао Н., Кубильос-Руис А., Кэмерон Д.Э., Коллинз Дж.Дж. Пробиотические штаммы обнаруживают и подавляют холеру у мышей. науч. Перевод Мед. 2018;10:eaao2586. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Мартинес Дж. Л., Рохо Ф. Метаболическая регуляция устойчивости к антибиотикам. ФЭМС микробиол. 2011; 35:768–789. [PubMed] [Google Scholar]
McCloskey D., Palsson B.Ø., Feist A.M. Основное и прикладное использование реконструкции метаболической сети в масштабе генома Escherichia coli.
Мол. Сист. биол. 2013;9:661. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
McDonnell G., Russell A.D. Антисептики и дезинфицирующие средства: активность, действие и устойчивость. клин. микробиол. 1999; 12:147–179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Мейлан С., Портер К.Б.М., Ян Дж.Х., Беленький П., Гутьеррес А., Лобриц М.А., Парк Дж., Ким С.Х., Московиц С.М., Коллинз Дж.Дж. Источники углерода регулируют чувствительность к антибиотикам у Pseudomonas aeruginosa посредством контроля цикла трикарбоновых кислот. Клеточная хим. биол. 2017;24:195–206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Michener J.K., Thodey K., Liang J.C., Smolke C.D. Применение генетически кодируемых биосенсоров для построения и контроля путей биосинтеза. Метаб. англ. 2012;14:212–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Муньос-Элиас Э.Дж., Тимм Дж., Бота Т., Чан В.Т., Гомес Дж.Э., МакКинни Дж.Д. Динамика репликации Mycobacterium tuberculosis у хронически инфицированных мышей.
Заразить. Иммун. 2005; 73: 546–551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Наварро Льоренс Дж. М., Тормо А., Мартинес-Гарсия Э. Стационарная фаза грамотрицательных бактерий. ФЭМС микробиол. 2010; 34:476–495. [PubMed] [Google Scholar]
Нудлер Э., Миронов А.С. Рибопереключатель регулирует метаболизм бактерий. Тенденции биохим. науч. 2004; 29:11–17. [PubMed] [Google Scholar]
Пандей Р., Родригес Г.М. Ферритиновый мутант Mycobacterium tuberculosis очень чувствителен к уничтожению антибиотиками и не способен вызвать хроническую инфекцию у мышей. Заразить. Иммун. 2012; 80:3650–3659. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Пэн Б., Су Ю.Б., Ли Х., Хан Ю., Го С., Тянь Ю.М., Пэн X.X. Экзогенный аланин и/или глюкоза плюс канамицин убивает устойчивые к антибиотикам бактерии. Клеточный метаб. 2015;21:249–262. [PubMed] [Google Scholar]
Пракс М., Бертрам Р. Метаболические аспекты бактериальных персистеров. Передний. Клетка. Заразить.
микробиол. 2014; 4:148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Pribis J.P., García-Villada L., Zhai Y., Lewin-Epstein O., Wang A.Z., Liu J., Xia J., Mei Q., Fitzgerald D.M. , Bos J. Gamblers: индуцированная антибиотиками развивающаяся клеточная субпопуляция, дифференцированная общей реакцией на стресс, индуцированной реактивным кислородом. Мол. Клетка. 2019;74 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ри М.С., Добсон А., О’Салливан О., Криспи Ф., Фухи Ф., Коттер П.Д., Шанахан Ф., Кили Б., Хилл С. ., Росс Р.П. Влияние противомикробных препаратов широкого и узкого спектра действия на Clostridium difficile и микробное разнообразие в модели дистального отдела толстой кишки. проц. Натл. акад. науч. США. 2011; 108 (Приложение 1): 4639–4644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Рокко В., Овертурф Г. Ингибирование хлорамфениколом бактерицидного действия ампициллина против Гемофильная палочка . Антимикроб. Агенты Чемотер.
1982; 21: 349–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Saeidi N., Wong C.K., Lo TM, Nguyen HX, Ling H., Leong S.S., Poh CL, Chang M.W. Инженерные микробы для обнаружения и уничтожения Pseudomonas aeruginosa , патоген человека. Мол. Сист. биол. 2011;7:521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Schneider D.A., Gourse R.L. Связь между скоростью роста и концентрацией АТФ в Escherichia coli : биоанализ доступного клеточного АТФ. Дж. Биол. хим. 2004; 279:8262–8268. [PubMed] [Google Scholar]
Shan Y., Brown Gandt AB, Rowe SE, Deisinger JP, Conlon BP, Lewis K. АТФ-зависимое образование персистеров в Escherichia coli . мБио. 2017;8 e00267–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Стюарт П. С., Франклин М. Дж. Физиологическая гетерогенность биопленок. Нац. Преподобный Микробиолог. 2008; 6: 199–210. [PubMed] [Академия Google]
Стоукс Дж.М., Гутьеррес А., Лопаткин А.Дж., Эндрюс И.В., Френч С.
, Матич И., Браун Э.Д., Коллинз Дж.Дж. Мультиплексный анализ для скрининга летальности антибиотиков против устойчивых к лекарствам бактерий. Нац. Методы. 2019;16:303–306. [PubMed] [Google Scholar]
Stouthamer AH Теоретическое исследование количества АТФ, необходимого для синтеза микробного клеточного материала. Антони ван Левенгук. 1973; 39: 545–565. [PubMed] [Google Scholar]
Сунг Дж., Ким С., Кабатбат Дж. Дж. Т., Джанг С., Джин Ю. С., Юнг Г. Ю., Чиа Н., Ким П. Дж. Глобальная сеть метаболических взаимодействий микробиоты кишечника человека для контекстно-зависимого сообщества -масштабный анализ. Нац. коммун. 2017;8:15393. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Tuomanen E., Cozens R., Tosch W., Zak O., Tomasz A. Скорость уничтожения Escherichia coli бета-лактамными антибиотиками составляет строго пропорциональна скорости роста бактерий. J. Gen. Microbiol. 1986; 132: 1297–1304. [PubMed] [Google Scholar]
Vatansever F., de Melo WC, Avci P.
, Vecchio D., Sadasivam M., Gupta A., Chandran R., Karimi M., Parizotto N.A., Yin R. Противомикробные стратегии в центре внимания вокруг активных форм кислорода – бактерицидные антибиотики, фотодинамическая терапия и др. ФЭМС микробиол. Ред. 2013; 37:955–989. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Weeks JL, Mason EO, Baker CJ Антагонизм ампициллина и хлорамфеникола для менингеальных изолятов стрептококков группы B. Антимикроб. Агенты Чемотер. 1981; 20: 281–285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Winslow DL, Damme J., Dieckman E. Отсроченная бактерицидная активность бета-лактамных антибиотиков против Listeria monocytogenes: антагонизм хлорамфеникола и рифампина. Антимикроб. Агенты Чемотер. 1983; 23: 555–558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ян Дж.Х., Райт С.Н., Хамблин М., Макклоски Д., Алькантар М.А., Шрюбберс Л., Лопаткин А.Дж., Сатиш С., Нили А., Палссон Б.О. Подход «белого ящика» для машинного обучения для выявления механизмов действия антибиотиков.
Клетка. 2019;177:1649–1661. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Zampieri M., Zimmermann M., Claassen M., Sauer U. Нецелевая метаболомика выявляет многоуровневый ответ на воздействие антибиотиков. Cell Rep. 2017; 19:1214–1228. [PubMed] [Академия Google]
Куда делись все антибиотики?
Ожидалось, что открытие антибиотиков около 60 лет назад возвестит конец инфекционным заболеваниям. Однако микробная эволюция и генетическое жонглирование развеяли это представление; постоянное увеличение появления резистентных штаммов не сопровождалось введением новых терапевтических средств. Напротив, острая потребность в новых антибиотиках совпала с сокращением программ открытия антибиотиков в фармацевтической промышленности. В результате лечение микробных заболеваний достигло такого уровня, когда многие инфекции практически не поддаются лечению имеющимися в настоящее время антимикробными агентами. В настоящее время врачи и правительства предпринимают многочисленные инициативы в попытке исправить эту ситуацию.
Кроме того, интенсивно изучаются альтернативные антибиотикам подходы к лечению инфекционных заболеваний.
Ключевые слова: Альтернативные методы лечения, устойчивость к антибиотикам, механизмы
Открытие пенициллина в 1929 году и стрептомицина в 1943 году ознаменовало эру антибиотиков и, по совпадению, основание американской фармацевтической промышленности. В течение десяти лет после Второй мировой войны был открыт и разработан ряд важных антибиотиков для терапевтического применения. Они стали основой для лечения инфекционных заболеваний (). Это, наряду с улучшением гигиены, привело к резкому снижению заболеваемости и смертности от бактериальных инфекций во всем мире.
TABLE 1
Principal antibiotics in use today
| Class | Year discovered |
|---|---|
| Sulfonamides | 1937 |
| Penicillins | 1940 |
| Polymyxin | 1947 * |
| Хлорамфеникол | 1949 |
| Тетрациклины | 1953 |
| Цефалоспоры0229 | 1953 |
| Aminoglycosides | 1957 |
| Vancomycin | 1958 * |
| Clindamycin | 1966 |
| Rifamycin | 1971 |
| Trimethoprim/sulfamethoxazole | 1973 |
| Карбапенемы | 1976 |
| Монобактамы | 1982 |
| Линезолид | 1987 * |
| Daptomycin | 1987 * |
| Synercid | 1992 * |
Open in a separate window
* Recently reintroduced
The period from 1950 до 1960 года был поистине золотым веком открытия антибиотиков, так как половина лекарств, обычно используемых сегодня, была открыта в этот период.
К сожалению, растущее использование антибиотиков для людей и животных в нетерапевтических целях (стимулирование роста) слишком быстро привело к развитию резистентных бактериальных патогенов. Признавая взаимосвязь между использованием антибиотиков и развитием резистентности, большая часть последующих исследований антибиотиков была посвящена открытию и разработке новых соединений, эффективных против последующих поколений резистентных патогенов. Интересно отметить, что микробные генетики в XIX в.50-е считали, что развитие устойчивых к антибиотикам штаммов при одновременном применении антибиотиков будет маловероятным и в лучшем случае редким событием!
В 2000 году производство антибиотиков в США составило 50 миллионов фунтов стерлингов. Точные цифры получить трудно, но если принять такой уровень производства за последние 20 лет, можно подсчитать, что за это время было произведено один миллиард фунтов стерлингов. Если учесть, что Соединенные Штаты не являются основным производителем антибиотиков (китай, индия и другие страны активно участвуют), количество производимых и используемых во всем мире антибиотиков может быть как минимум в три раза больше.
Общее количество антибиотиков, произведенных с начала эры антибиотиков в 1950, очевидно, очень значителен, и можно задаться вопросом, может ли он быть значительно больше, чем то, что вырабатывается естественным образом в биосфере, учитывая, что антибиотики производятся в едва обнаруживаемых количествах в почве. Что касается распределения, то около 50 % используется человеком, а остальная часть используется в животноводстве, сельском хозяйстве, аквакультуре и т. д.
Трудно представить себе влияние этого потока биоактивных молекул на окружающую среду и микробы. экология. Отвечая на селективное давление, направленное на выживание микробной популяции перед лицом этого нападения, бактерии преобладали и даже процветали благодаря целому ряду механизмов ранее не подозревавшегося генетического жонглирования с сопутствующим отбором очень высоких уровней устойчивых к антибиотикам организмов в организме. биосфера.
Передаваемая резистентность была впервые обнаружена в Японии в 1950-х годах, хотя потребовалось некоторое время, чтобы расшифровать задействованные механизмы.
Комбинация мутаций и горизонтального переноса генов (HGT) обеспечила замечательный набор биохимических механизмов защиты от действия антибиотиков в бактериальных клетках (4). Нельзя сбрасывать со счетов вероятность того, что существуют дополнительные механизмы резистентности. Признание фундаментальной роли HGT в распространении устойчивости к антибиотикам у бактерий (путем трансформации, трансдукции или конъюгации кодирующих генов) оказалось очень важным открытием. Имеются убедительные доказательства того, что он был основным фактором в эволюции прокариот, и это полностью изменило современные представления о филогенетических отношениях внутри прокариот: ветви «деревьев» стали взаимосвязаны (1)! Есть также признаки того, что HGT сыграл решающую роль в эволюции эукариот.
ТАБЛИЦА 2
Биохимические механизмы устойчивости к антибиотикам
| Increased efflux | Decreased efflux |
| Enzymatic inactivation | Sequestration |
| Target modification | Target bypass |
| Target repair | Target amplification |
| Образование биопленки | Внутриклеточная локализация |
Открыть в отдельном окне
Обычно кластеры генов устойчивости создаются на переносимых векторах путем рекомбинации.
Открыть в отдельном окне
Процесс захвата гена устойчивости интегроном. Генетическая структура основного интегрона I типа показана вверху рисунка. Р и представляют собой промотор, который транскрибирует любую последовательность гена, встроенную в сайт присоединения ( attI ). Кассета гена устойчивости (в центре) встраивается в структуру интегрона в результате рекомбинации между attC и последовательностей attI , катализируемых интегразой (ген intI1 ).
После интеграции ген устойчивости экспрессируется. Множественная устойчивость к антибиотикам возникает за счет вставки дополнительных генных кассет устойчивости в сайт attI . sul1 кодирует устойчивость к сульфаниламидным препаратам, а gacE Δ — дефектную экспортную систему. Последние два встречаются у всех интегронов I типа. Эта цифра была любезно предоставлена доктором Патрисом Курвалином (Институт Пастера, Париж, личное сообщение)
Аналогичные типы систем захвата генов были обнаружены у грамположительных патогенов (3). Резистентность часто связана с генами патогенности и другими функциями выживания в составных структурах, известных как геномные острова. Таким образом, приобретение бактериями генов устойчивости к антибиотикам может привести к усилению вирулентности и наоборот. Ярким примером является недавнее появление полирезистентных штаммов 
Единственный эффективный метод лечения множественной лекарственной устойчивости вида Acinetobacter представляет собой колистин, препарат, редко используемый из-за его токсичности. Помимо усложнения проблем терапии, частое появление этих систем захвата генов в исследованиях секвенирования генома перевернуло общепринятые представления об эволюции генома.
Бактерии нельзя рассматривать как независимые изолированные колонии на чашках Петри. Различные среды являются компонентами огромной бактериальной сети, включающей экологические популяции (почва, вода), клинические популяции (больница, отделение интенсивной терапии, сообщество) и комменсалы других живых существ (). Между этими различными популяциями происходит перемещение бактериальных штаммов и обширный поток генов, так что они могут иметь общие характеристики выживания, как правило, устойчивость к антибиотикам и вирулентность. Полезная функция из одной среды может быстро распространиться по всему бактериальному царству.
Открыть в отдельном окне
Интерактивная сеть патогенов и генов устойчивости к антибиотикам
Устойчивость к антибиотикам возникала на протяжении всей нашей жизни. В течение двух-трех лет после введения нового лечения антибиотиками обычно развивается резистентность (хотя было несколько заметных исключений — например, резистентность стрептококков к пенициллину). Нигде это не проявляется более очевидно, чем в неуклонной эволюции бета-лактамаз (ферментов, которые детоксифицируют бета-лактамные антибиотики) путем точечной мутации под селективным давлением последовательных внедрений новых устойчивых к бета-лактамазам пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов (7).
). Замена одного нуклеотида, приводящая к замене аминокислоты в таком ферменте, требует разработки нового производного антибиотика стоимостью в десятки миллионов долларов! Мы часто говорим о «стоимости» устойчивости бактерии к антибиотикам, но это реальная цена в реальном времени.
Для фармацевтической промышленности непрекращающаяся проигрышная битва с микробами сменилась разочарованием по поводу экономических аспектов открытия и разработки антибиотиков фактическим смирением (8). Стоимость открытия лекарств и строгие требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в процессе клинических испытаний значительно возросли, в то время как процент успешных открытий снизился. Оказалось все труднее найти новые активные соединения с желаемыми характеристиками для использования в качестве антибиотиков. Даже если новое сильнодействующее соединение будет обнаружено, оно, скорее всего, не будет применяться в общей терапии, а будет занесено в резервный список для лечения серьезных, трудноизлечимых инфекций.
Таблица 3
Почему фармацевтическая промышленность отказывается от антибиотиков
Открыть в отдельном окне
Тем не менее антибиотики являются незаменимым компонентом в борьбе и лечении инфекционных заболеваний; мы не можем обойтись без них. Природа предоставила большинство эффективных методов лечения, доступных в настоящее время. Но есть миллионы биоактивных малых молекул, созданных бактериями и грибами, ожидающих открытия; они прошли тысячелетия естественного эволюционного отбора, чтобы нацелиться на определенные клеточные компоненты. Этот микробный мир почти не разрабатывался, главным образом потому, что большая часть организмов не может быть выращена в лаборатории. Тем не менее, используя современные молекулярно-генетические процедуры (такие как метагеномные методы) в качестве нового подхода к открытию лекарств (11), можно обнаружить новые микробные штаммы с новым потенциалом производства антибиотиков, и все больше и больше «некультивируемых» микробов можно выращивать в клетках.
Остается одна важная проблема: сможем ли мы эффективно использовать эти новые лекарства, чтобы сохранить их ценность в течение более длительного периода времени? Или чрезмерное использование, чрезмерное назначение и неправильное использование будут постоянно мешать их применению? Были сделаны многочисленные предложения по надлежащему использованию антибиотиков, и при усердии должно быть возможно продлить полезный срок службы антибактериальных и других препаратов; необходимо искать альтернативы, такие как вакцины (). Несколько европейских стран ввели ограничения на использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста животных, и эта политика доказала свою эффективность: уровни резистентности как среди животных, так и среди людей снизились (13).
Очевидно, что для достижения эффективных решений необходимо применять и комбинировать различные стратегии.
TABLE 4
Avoiding and overcoming antibiotic resistance
| • | Optimal use of all antimicrobials through selection, cycling, combination |
| and restriction | |
| • | Novel противомикробные препараты и их разумное использование |
| • | Альтернативные подходы (иммунитет, фаги, пробиотики) |
| • | Better understanding of pathogen, commensal and host biology |
| • | Increased surveillance and epidemiology of resistance |
| • | Improved public and health care specialist education |
| • | Improved hygiene (back to Semmelweis ) |
| • | Запрет нетерапевтического применения противомикробных препаратов |
| • | Сокращение использования бактерицидов |
Открыть в отдельном окне
Последний вопрос: общепризнано, что антибиотики назначают чрезмерно, но не злоупотребляют ли они также и в биологическом смысле? Мы используем антибиотики более полувека, не имея ни малейшего представления об их биологии и роли в микробной экологии.
Если бы больше исследований было посвящено изучению их естественных функций, мы могли бы быть лучше подготовлены к открытию новых антибиотиков и использованию их с максимальной пользой в здравоохранении.
Автор благодарит Дороти Дэвис за помощь в подготовке статьи. Финансовая поддержка работы, выполненной в лаборатории автора, была оказана Канадским институтом исследований в области здравоохранения и Канадской сетью по бактериальным заболеваниям.
1. Роу-Магнус Д.А., Мазель Д. Интегроны: естественные инструменты для эволюции бактериального генома. Curr Opin Microbiol 2001;4:565-9. [PubMed] [Google Scholar]
2. Fluit AC, Schmitz FJ. Интегроны сопротивления и суперинтегроны. Clin Microbiol Infect 2004; 10:272-88. [PubMed] [Академия Google]
3. Skurray RA, Firth N. Молекулярная эволюция полирезистентных к антибиотикам стафилококков. Ciba Found Symp 1997; 207:167-83. [PubMed] [Google Scholar]
4. Fournier P-E, Vallenet D, Barbe V, et al. Сравнительная геномика множественной лекарственной устойчивости у Acinetobacter baumannii.
ПЛОС Жене 2006;2:e7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
5. Д’Коста В.М., МакГранн К.М., Хьюз Д.В., Райт Г.Д. Отбор проб резистома антибиотика. Наука 2006;311:374-7. [PubMed] [Академия Google]
6. Parsek MR, Fuqua C. Biofilms 2003: Новые темы и проблемы в исследованиях поверхностной микробной жизни. J Bacteriol 2004;186:4427-40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
7. Джейкоби Г., Буш К. Бета-лактамная резистентность в 21 веке. В: Уайт Д.Г., Алексхун М.Н., Макдермотт П.Ф., ред. Границы устойчивости к противомикробным препаратам. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press, 2005: 53–65. [Google Scholar]
8. Projan SJ. Почему крупная фармацевтика отказывается от открытия антибактериальных препаратов? Curr Opin Microbiol 2003;6:427-30. [PubMed] [Академия Google]
9. Натан С. Антибиотики на распутье. Природа 2004;431:899-902. [PubMed] [Google Scholar]
10. Talbot GH, Bradley J, Edwards JE Jr, Gilbert D, Scheld M, Bartlett JG.