Антибиотики при флюсе: Флюс зуба🦷лечение — что делать? — Торговый Дом «Аюрведа»

Разное

Антибиотики при флюсе: Флюс зуба🦷лечение — что делать?

Содержание

Антибиотики при флюсе – главные препараты

Мы призываем Вас не заниматься самолечением. Если возникают проблемы со здоровьем – обращайтесь к врачу! Статья написана исключительно в ознакомительных целях, и не является руководством к действию.

Доброго времени суток, дорогие друзья блога Алексея Шевченко «Здоровый образ жизни». Болезненный нарыв на десне, вызванный воспалением надкостницы (флюс или одонтогенный периостит), может возникнуть у любого человека. Это состояние не только является очень мучительным, но даже может создавать угрозу жизни. Но к счастью, современная стоматология хорошо справляется с периоститом, а антибиотики при флюсе помогают быстро уничтожить инфекцию.

Ключевые методы терапии

Прием антибиотиков – это одна из основ лечения одонтогенного периостита. Вещества, относящиеся к этому классу, подавляют рост бактериальных клеток, а также клеток простейших живых организмов, поэтому они являются незаменимым лекарством при терапии гнойных воспалений.

Причиной флюса становятся болезнетворные бактерии, попадающие в толщу десны из полости рта через травмы или кариозные полости в зубах. И чтобы уничтожить инфекцию, необходимо применять сильнодействующие препараты, то есть антибиотики и антибактериальные средства. Чем быстрее человек начнет принимать соответствующую комбинацию медикаментов, тем более успешным будет лечение. (О том, что делать при флюсе, рассказывается также тут, а о народных средствах тут).

В настоящее время существует поистине огромное количество мощных препаратов для борьбы с воспалениями всех видов. Лечащий врач назначает определенные комбинации, исходя из возраста пациента, тяжести флюса и общего состояния здоровья. Это требует и специальных знаний, и обширного клинического опыта.

Самолечение при таких серьезных заболеваниях, как одонтогенный периостит недопустимо, так как оно может привести к очень печальным и даже трагическим последствиям.

Применение антибиотиков становится необходимым в следующих ситуациях:

обширный воспалительный процесс вызван бактериальной инфекцией;
производится хирургическое вмешательство;
необходима профилактика осложнений после удаления гнойного образования.

Принцип действия антибиотикотерапии

В отличие от веществ, относящихся к антисептикам, антибиотики сохраняют возможность уничтожать бактериальную инфекцию, не только находясь на поверхности кожи, но и попав во внутреннюю среду организма. Поэтому с их помощью можно уничтожать инфекцию в любой точке организма. Введение лекарственного средства может быть разным, но в стоматологии обычно применяются пероральное (таблетки, капсулы) и инъекционное.

Все антибиотики оказывают на бактерии губительное действие, но его механизм может быть совершенно различным. В зависимости от своей химической формулы эти вещества могут:

нарушать функционирование клетки, препятствуя синтезу белков;
препятствовать работе нуклеиновых кислот: ДНК и РНК;
нарушать синтез оболочки клетки;
нарушать целостность клеточных мембран;
блокировать дыхание клетки;
препятствовать синтезу различных жизненно важных веществ.

В зависимости от действия они подразделяются на:

бактерицидные, то есть уничтожающие бактерии;
бактериостатические, то есть останавливающие размножение бактериальных клеток.

Когда бактерии погибают, либо перестают размножаться, симптомы воспаления ослабевают, а затем и вовсе исчезают. В результате уменьшается отек, стихает боль, нормализуется температура.

Общие правила терапии

Для уничтожения бактериальной инфекции в очаге поражения необходимо создать вполне определенную концентрацию действующего вещества. Доза рассчитывается таким образом, чтобы эффективно уничтожать болезнетворные организмы и при этом наносить минимальный вред тканям и внутренним органам – ведь любой антибиотик не щадит ни своих, ни чужих. Вот почему врачу приходится учитывать не только возраст пациента, но и его вес. Чем тяжелее человек, тем выше должна быть доза.

Во время лечения чтобы поддерживать в крови постоянную концентрацию лекарства, необходимо точно соблюдать предписанный режим приема. Если относиться к этому вопросу небрежно, то концентрация может сильно снизиться, и бактерии тут же начнут размножаться. К тому же они успеют выработать устойчивость к препарату, и болезнь затянется. При самом неблагоприятном сценарии флюс может перейти в хроническую форму.

По этой же причине при антибиотикотерапии нужно соблюдать диету. Сильная боль и обширное воспаление не дают человеку нормально пережевывать пищу. Чтобы избежать проблем с желудком, приходится есть блюда мягкой и жидкой консистенции. При этом из меню рекомендуется исключить не только твердую, но и тяжелую пищу: жареное, копченое, соленое, острое. Сладости лучше ограничить, так как повышенное содержание сахара в крови усиливает воспалительный процесс.

Алкоголь во всех видах категорически запрещается. Это связано с тем, что он реагирует с антибиотиками и образует чрезвычайно токсичные соединения. Либо спирт может сильно ослабить действие лекарства на бактерии, что опять же приведет к образованию хронической формы флюса.

К сожалению, любые антибиотики безжалостно уничтожают полезную микрофлору кишечника – ведь она состоит из бактерий, причем весьма восприимчивых и не способных вырабатывать резистентность. Для того чтобы не допустить развитие дисбактериоза, врач назначает специальные пробиотики и пребиотики, поддерживающие пищеварение в норме. Чаще всего это такие препараты, как «Хилак форте», «Лактофильтрум», «Линекс».

Какие антибиотики принимать при флюсе десны?

Флюс – воспаление надкостницы, или гнойный периостит. На десне появляется образование, напоминающее шишку, в которой собирается гной. Заболевание требует незамедлительного лечения, так как может спровоцировать развитие осложнений (абсцесс, флегмона). Терапия флюса в большинстве случаев предполагает прием антибактериальных препаратов.

Содержание

Антибиотики при флюсе десны

Амоксиклав содержит амоксициллин и клавулоновую кислоту

Чтобы препарат был эффективным, необходимо определить, какой вид инфекции спровоцировал развитие периостита. Для этого проводятся специальные анализы. В большинстве случаев флюс возникает в результате воздействия стрептококковой и стафилококковой инфекции.

Без дополнительных исследований чаще всего выписывают следующие препараты:

Ампиокс,
Амоксиклав,
Амоксициллин,
Линкомицин,
Доксициклин,
Ципрофлоксацин.

Специалист назначает препарат, дозу и продолжительность терапии, исходя из следующих факторов:

вес и возраст пациента,
особенности течения и стадия воспалительного процесса в надкостнице,
наличие сопутствующих заболеваний.

Также прочтите:

Обзор препаратов, особенностей их приема, а также аналоги представлены в таблице:

Препарат	Противопоказания	Особенности приема	Аналоги
Амоксициллин	· Аллергические реакции. · Беременность и период лактации.· Дисбактериоз. · Заболевания печени. · Лимфолейкоз. · Мононуклеоз.	· Для взрослых максимальная доза – 6 граммов в сутки.· Обычно врачи выписывают антибиотик по такой схеме: по 500 мг через 8 часов (трижды в день).· Если заболевание протекает тяжело, дозу увеличивают до 750-1000 мг.	· Амоксисар.· Амосин.· Экобол. · Грюнамокс · Гоноформ. · Ирамокс. · Моксипен. · Оспамокс. · Флемоксин солютаб. · Хинконцил. · Данемокс.
Амоксиклав	· Аллергические реакции.· Беременность и период лактации.· Дисбактериоз. · Заболевания печени. · Лимфолейкоз. · Мононуклеоз.	· В составе клавулоновая кислота и амоксициллин. Клавулоновая кислота усиливает действие амоксициллина.· Дозы при лечении флюса: 250 мг амоксициллина в сочетании с 125 мг кислоты клавулоновой через 8 часов; 500 мг амоксициллина в сочетании с 125 мг кислоты клавулоновой через 12 часов.· Курс лечения – пять дней.	· Арлет.· Аугументин.· Батоклав. · Верклав. · Флемоклав Солютаб. · Кламосар. · Ликлав. · Медоклав. · Панклав. · Тароментин. · Ранклав. · Экоклав.
Ампиокс	· Лимфолейкоз.· Мононуклеоз.· Аллергия.	· Комбинированный препарат, в составе ампициллин и оксациллин.· Дети от трех до семи лет – по 100 мг на 1 кг веса.· От 7 до 14 лет – по 500 мг на кг веса. · Старше 14 лет – два-четыре грамма. · Суточная доза делится на 5-6 приемов. · Курс лечения – пять-семь дней.	· Оксамп. · Оксампицин.· Оксамсар.
Линкомицин	· Берменность.· Грудное вскармливание.· Болезни почек и печени. · Аллергия на компоненты препарата.	· Взрослые – по 500 мг три-четыре раза в день.· Дети до 14 лет – 30-60 мг на килограмм массы тела.· Курс лечения – одна-две недели. · Может вызывать побочные эффекты: тошнота, головокружение, артериальная гипертензия.	Нелорен
Ципрофлоксацин	· Лактация.· Беременность.· Возраст до 18 лет. · Псевдомембранозный колит. · Дефицит глюкозо-6-фосфатдегиндрогеназы.	· Дозы: 250 или 500 мг дважды в день на голодный желудок.	· Ципробай.· Ципролет.· Ципронил. · Цифран. · Экоцифол.
Доксициклин	· Аллергия на тетрациклины.· Беременность.· Болезни почек. · Грудное вскармливание. · Дети до 8 лет. · Лейкопения. · Миастения. · Порфирия.	· Антибактериальный препарат тетрациклинового ряда.· В первый день лечения необходимо принять 200 мг препарата. · Принимать можно однократно, а можно делить суточную дозу на два раза. · Для детей антибиотик назначают с 8-летнего возраста в дозе 4 мг на 1 кг веса.	· Вибрамицин.· Видокцин.· Доксибене. · Ксодоцин. · Юнидокс Солютаб.

Формы выпуска антибиотиков для лечения флюса

Линкомицин часто назначают при лечении флюса десны

Антибактериальные препараты для лечения периостита выпускаются в разных формах. Выбор формы антибиотика зависит от особенностей и сложности течения заболевания:

Применяется на ранней стадии недуга, наносится на пораженную область десны. Мазь дает возможность снять воспаление и обезболить.

Таблетки, капсулы

Дозировка определяется специалистом. Но такая форма антибиотиков имеет ряд противопоказаний.

Инъекции вводятся внутримышечно или внутривенно. Это эффективный способ борьбы с бактериальной инфекцией.

Важно знать!

Прием антибиотиков нередко сопровождается побочными явлениями:

аллергия в виде крапивницы или кожного дерматита,
головокружение,
дисбактериоз,
кровотечения,
мышечная слабость,
нарушение работы ЖКТ,
рвота,
тошнота.

Если у вас проявились вышеперечисленные симптомы, сообщите об этом врачу.

Важно: самостоятельно принимать антибиотики категорически запрещается, назначать лечение должен только врач.

Антибактериальные препараты необходимо принимать строго по рецепту и не прекращать лечение даже после существенного облегчения состояния. Даже если флюс исчез, и вы чувствуете себя отлично, допейте антибиотик положенные 5, 7 дней (ровно столько, сколько сказал специалист), иначе вы рискуете получить осложнение.

Какие антибиотики чаще всего назначают врачи при лечении флюса десны?

Оцените статью от 1 до 5 звезд

Администратор и модератор сайта Окончил НМУ им. А. А. Богомольца по специальности «лечебное дело» Практикующий врач. Участник международных конференций и конгрессов молодых ученых. Автор научных докладов по сочетанной патологии кранио-фациального участка.

Хирургия

Хирургическая стоматология – специальный раздел стоматологии, основными направлениями которого являются удаление зубов, операция раскрытия не прорезавшегося зуба, пластика уздечки, лечение периостита, лечение кисты зуба, лоскутные операции, костная пластика (синуслифтинг). Хирургическое лечение в клинике «Вертикаль» проводится специалистами высокого класса с помощью высококачественной техники и оборудования, инструментов и материалов с использованием современной анестезии и технологий выполнения операций.

Все старания наших стоматологов направлены на сохранение естественных зубов пациента, однако, случается так, что человек обращается за помощью слишком поздно: глубокий запущенный кариес, трещины, травмы, высокая подвижность зуба, сильные воспалительные процессы тканей вокруг зуба – все это говорит нам о необходимости удалить зуб.

Удаление зуба — это процедура, которая выполняется за 20-60 минут квалифицированным специалистом, который работает с отличной техникой и инструментарием. Мы выполняем удаление сильно разрушенных и не поддающихся лечению зубов, зубов мудрости. Первоначально с помощью специального геля обезболивается место для укола иглой, затем выполняется инъекция анестетика и только после этого – полное обезболивание. Наш пациент полностью защищен от неприятных болевых ощущений при удалении зуба.

Мы также лечим периостит (флюс) на любой стадии его развития, в гнойной и негнойной форме. Наши стоматологи практикуют консервативное и хирургическое лечение флюса. При негнойном флюсе для пациента подбираются антибиотики, которые он будет принимать по определенной схеме. При остром флюсе, когда опухает щека, поднимается высокая температура, начинаются нестерпимые боли, наш стоматолог выполнит операцию и выпустит гной. В некоторых случаях зуб подлежит удалению.

В нашей клинике осуществляется лечение кисты зуба, которая образуется как следствие протекающего воспалительного процесса. Наличие кисты зуба определить невозможно, это заболевание протекает бессимптомно, и в то же время она является причиной разрушения челюстной кости. Киста зуба также является следствием запущенного кариеса, она может развиваться годами и однажды перейти в периостит (флюс), поэтому при обнаружении кисты зуба медлить с лечением не стоит. С помощью применения новейших технологий выполняется удаление кисты зуба, пломбировка корневых каналов.

Лоскутные операции – еще одно направление хирургической стоматологии, под которыми мы понимаем ликвидацию зубодесневого кармана, кюретаж, химический кюретаж, гингивотомия, гингивэктомия, диатермокоагуляция, криодеструкция, подсадка костной ткани. Методика выполняемой лоскутной операции зависит от глубины зубодесневого кармана и других показателей.

Костная пластика (синуслифтинг) – один из этапов имплантации зубов, необходимый пациентам с объемом кости челюсти менее 3 мм. Синуслифтинг – увеличение объема костной ткани альвеолярного отростка на верхней челюсти. Перед имплантацией зубов пациент должен пройти серьезное обследование и диагностику, на основе результатов которых стоматолог примет решение о необходимости синуслифтинга. Синуслифтинг может быть выполнен разными способами: открытый – за 4-6 месяцев до имплантации, закрытый – как часть единовременной имплантации в сочетании с костной пластикой.

Хирургическое лечение выполняют специалисты высокого класса, которые работают с отличной современной техникой, инструментами, материалами и всегда находятся в курсе появления новейших разработок в области стоматологии, успешно применяют их в своей работе. Наши стоматологи работают с удовольствием: в клинике создана атмосфера доверия и комфорта. Любой пациент, почувствует себя защищенным и сможет смело довериться нам.

Флуклоксациллин | Навигатор здоровья NZ

Легко читаемая медицинская информация о флуклоксациллине — что это такое, как безопасно принимать флуклоксациллин и возможные побочные эффекты.

Вид лекарства	Также называется
Антибиотик (для лечения инфекций) Пенициллиновый антибиотик	Staphlex® Флуклоксациллин (AFT) ®

Что такое флуклоксациллин?

Флуклоксациллин — антибиотик, используемый для лечения бактериальных инфекций, таких как инфекции уха и кожные инфекции, включая целлюлит.Он работает, убивая или останавливая рост бактерий (насекомых). Флуклоксациллин принадлежит к группе антибиотиков, называемых пенициллинами. Как и все антибиотики, флуклоксациллин неэффективен против инфекций, вызванных вирусами. В Новой Зеландии флуклоксациллин доступен в виде капсул и жидкости и может вводиться в виде инъекций в больнице.

Доза

Доза флуклоксациллина будет разной для разных людей в зависимости от типа инфекции и вашего возраста.
Взрослые : обычная доза составляет 250 мг или 500 мг три или четыре раза в день.
Дети : доза для детей будет зависеть от их массы тела. Обычно его дают 4 раза в день.
Ваш врач посоветует вам, как долго следует принимать флуклоксациллин (обычно от 5 до 7 дней).
Всегда принимайте флуклоксациллин в точном соответствии с указаниями врача. На этикетке аптеки будет указано, сколько и как часто нужно принимать, а также указаны особые инструкции.

Как принимать флуклоксациллин

Флуклоксациллин лучше всего принимать натощак, за час до еды .Это связано с тем, что ваше тело может поглощать меньше флуклоксациллина после еды, что делает его менее эффективным.

Капсулы : проглотить капсулу, запивая стаканом воды. Не разжевывайте их.
Жидкость : хорошо встряхните лекарство. Отмерьте нужное количество с помощью орального шприца или ложки для лекарств. Вы можете получить их в своей аптеке. Не используйте кухонную ложку, так как она не даст вам нужного количества. Подробнее: Советы, как давать лекарства младенцам и детям.
Время: Принимайте флуклоксациллин в одно и то же время каждый день. Постарайтесь распределять дозы равномерно в течение дня.
- Трижды в день: утром, днем и перед сном.
- Четыре раза в день: интервал должен составлять около 4 часов, например, 7:00, 11:00, 15:00 и 19:00.
Пропущенная доза: Если вы забыли принять дозу в нужное время, примите ее, как только вспомните.Старайтесь принимать правильное количество доз каждый день. Не принимайте две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы заболели: Если вы заболели (рвота) менее чем через 30 минут после приема дозы флуклоксациллина, примите ту же дозу еще раз. Но если вы заболели (рвота) и прошло более 30 минут после приема дозы флуклоксациллина, вам не нужно принимать другую дозу. Дождитесь следующей нормальной дозы. Если у вас рвота и вы беспокоитесь, обратитесь за советом к своему врачу или в службу здравоохранения (0800 611 116).

Другие подсказки

Храните капсулы в прохладном, сухом месте, вдали от прямых источников тепла и света. Если вам давали жидкое лекарство, оно было приготовлено в аптеке, и вам, возможно, придется хранить его в холодильнике — проверьте инструкции на упаковке. Следите, чтобы лекарство не замерзло.
Лучше всего пройти полный курс антибиотиков в течение количества дней, которое вам прописал врач. Не прекращайте прием, даже если чувствуете, что инфекция прошла.

Меры предосторожности — перед началом приема флуклоксациллина

Были ли когда-нибудь аллергические реакции на лекарство, особенно на антибиотик пенициллина?
У вас проблемы с печенью?
Принимаете ли другие лекарства? Сюда входят любые принимаемые вами лекарства, которые можно купить без рецепта, а также лекарственные травы и дополнительные лекарства.

Если да, то перед началом приема флуклоксациллина важно сообщить об этом своему врачу или фармацевту.Иногда лекарство не подходит для человека с определенными заболеваниями или его можно использовать только с особой осторожностью.

Побочные эффекты

Как и все лекарства, флуклоксациллин может вызывать побочные эффекты, но не у всех. Часто побочные эффекты улучшаются по мере того, как ваше тело привыкает к новому лекарству.

Побочные эффекты	Что мне делать?
Тошнота (тошнота) Расстройство желудка	При приеме флуклоксациллина довольно часто возникает тошнота (тошнота). Сообщите своему врачу, если возникнут проблемы.Если вы принимаете высокие дозы, ваш врач может посоветовать принимать флуклоксациллин во время еды, чтобы уменьшить эти эффекты.
	Со временем они могут исчезнуть. Сообщите своему врачу, если возникнут проблемы. Если вы принимаете высокие дозы, ваш врач может посоветовать принимать флуклоксациллин во время еды, чтобы уменьшить эти эффекты.
Зуд, болезненность или выделения из влагалища (молочница)	Сообщите своему врачу или фармацевту.
Аллергическая реакция, такая как кожная сыпь, зуд, отек губ, лица и рта или затрудненное дыхание	Прекратить прием флуклоксациллина. Немедленно сообщите своему врачу или позвоните в HealthLine 0800 611 116
Признаки проблем с печенью, такие как пожелтение кожи или глаз, темная моча, боли в животе.	Немедленно сообщите об этом своему врачу или позвоните в HealthLine 0800 611 116 Это может произойти даже после прекращения приема флуклоксациллина.

Взаимодействия

Флуклоксациллин может взаимодействовать с некоторыми лекарствами и растительными добавками, поэтому проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед началом приема флуклоксациллина или перед началом приема любых новых лекарств. Если вы принимаете противозачаточные «таблетки», эффективность «таблеток» может быть снижена, если у вас приступ тошноты (рвота) или диарея, которая длится более 24 часов.В этом случае посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом по поводу контрацепции в течение следующих нескольких дней.

Узнать больше

По следующим ссылкам можно получить дополнительную информацию о флуклоксациллине:

Новозеландский фармакологический справочник для пациентов

Информационный листок для потребителей Medsafe
Staphlex
Флуклоксациллин (AFT)

Список литературы

Флуклоксациллин Новозеландский формуляр
Антибиотики: выбор при распространенных инфекциях BPAC, 2017

Оптимизация режимов дозирования противоинфекционных препаратов во время гемодиафильтрации в режиме онлайн

Abstract

Гемодиафильтрация в режиме онлайн (HDF) все чаще используется в клинической практике в качестве рутинного метода прерывистого диализа.Хорошо известно, что почечная недостаточность и заместительная почечная терапия могут существенно повлиять на фармакокинетическое поведение некоторых лекарств. Однако имеется на удивление мало данных о необходимости корректировки конкретных доз во время HDF. Из-за конвекции клиренс лекарства может быть увеличен во время HDF по сравнению со стандартным гемодиализом. Это может представлять особый интерес для пациентов, проходящих противоинфекционную терапию, поскольку недостаточная дозировка может ухудшить результаты лечения пациентов и способствовать возникновению бактериальной резистентности.Клиренс лекарства во время HDF определяется (i) характеристиками диализа, (ii) характеристиками лекарства и (iii) характеристиками пациента. В этом обзоре мы обсудим эти различные факторы, определяющие клиренс лекарственного средства при HDF, и посоветуем, как корректировать дозу антибактериальных, антимикотических и противовирусных препаратов у пациентов, проходящих HDF. Кроме того, обсуждается возможная дополнительная ценность терапевтического мониторинга лекарственных средств. В обзоре представлены рекомендации по оптимизации режимов дозирования противоинфекционных препаратов у пациентов с HDF.

Ключевые слова: антибиотики, противогрибковые, противоинфекционные, противовирусные, гемодиафильтрация

Введение

Онлайн-гемодиафильтрация (HDF) все чаще используется в клинической практике как рутинный метод прерывистого диализа. Во время HDF диффузия — принцип работы гемодиализа (HD) — и конвекция — принцип работы гемофильтрации — объединяются для оптимизации выведения уремических токсинов. Диффузия очень эффективна для удаления компонентов с низкой молекулярной массой (MW).Конвективный транспорт основан на градиенте давления между кровью и диализирующим отделением в диализаторе, что приводит к потоку [или ультрафильтрации (УФ)] через мембрану. Зазор за счет конвекции напрямую связан с величиной конвективного объема и меньше подвержен влиянию MW вплоть до диапазона 30–40 кДа. Следовательно, из-за конвекционной составляющей зазор между относительно большими молекулами обычно улучшается в HDF по сравнению со стандартным HD. Три крупных рандомизированных контролируемых исследования показали улучшение клинических исходов после длительной HDF по сравнению с HD с низким или высоким потоком, когда применяются большие конвекционные объемы [1–3].

Общеизвестно, что почечная недостаточность и заместительная почечная терапия (ЗПТ) могут существенно повлиять на фармакокинетику лекарственного средства. В литературе доступно несколько исследований, изучающих концентрацию лекарств во время HD. Однако практические советы по дозированию для диализных пациентов, упомянутые в учебниках, часто исходят из исследований, в которых использовались традиционные диализаторы с низким потоком. Такой совет может привести к недостаточной дозировке, когда пациенты лечатся HD или HDF с высоким потоком. Переключение пациентов с HD с низким потоком на HD с высоким потоком или HDF должно вызвать переоценку режимов дозирования, особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном.

Имеются ограниченные данные о необходимости дополнительных корректировок дозы, когда удаление растворенных веществ увеличивается во время HDF по сравнению с HD, вероятно, из-за того, что HDF является довольно новой разработкой в практике диализа. Режимы дозирования, подходящие для пациентов с нормальной функцией почек, могут привести к накоплению лекарственного средства у пациентов с HDF. И наоборот, режимы дозирования, подходящие для пациентов, получающих стандартную HD, могут привести к субтерапевтическим уровням лекарственного средства из-за повышенного клиренса HDF, что может привести к недостаточному лечению.Кроме того, может способствовать появлению устойчивости бактерий.

Точное понимание различных детерминант, влияющих на клиренс лекарств при диализе, может помочь оценить риск недостаточного или избыточного лечения с целью оптимизации результатов лечения пациентов. Клиренс лекарства во время ЗПТ определяется (i) характеристиками диализа, (ii) характеристиками лекарства и (iii) характеристиками пациента. В этом обзоре мы обсудим различные детерминанты клиренса лекарств и дадим рекомендации по дозированию лекарств у пациентов с HDF, в частности, для оптимизации антибактериальной, антимикотической и противовирусной терапии.

Детерминанты клиренса лекарства во время прерывистого хронического диализа

Характеристики диализа

Характеристики диализа, которые могут повлиять на клиренс лекарства во время HDF, включают эффективность диализа, время лечения и частоту лечения (таблица). Эффективность диализа зависит как от диффузии, так и от конвекции [4]. Удаление лекарственного средства путем диффузии в основном зависит от скорости кровотока и диализата, а также характеристик диализатора. Удаление лекарства за счет конвекции зависит от объема конвекции, который определяется несколькими факторами, которые описаны в другом месте [5] и включают скорость кровотока и характеристики диализатора.Основные характеристики диализатора, которые влияют на клиренс лекарственного средства, включают площадь поверхности диализатора, коэффициент ультрафильтрации диализатора (KUF) и состав мембраны, как описано ниже.

Таблица 1

Детерминанты клиренса лекарственного средства во время HDF

Характеристики диализа	Объем конвекции
	Технические характеристики диализатора (KUF, площадь поверхности мембраны, состав мембраны)
	Скорость кровотока
	Скорость потока диализата
	Время лечения
	Частота лечения
Характеристики препарата	Молекулярный вес

	Связывание белка	Объем распределения
	Путь ликвидации
Характеристики пациента	Состояние заболевания (т.е.грамм. сепсис)
	Гипоальбуминемия
	Остаточная функция почек
	Размер тела

Площадь поверхности диализатора

Площадь поверхности диализатора, доступная для контакта с кровью, является максимальной. и напрямую связан с удалением растворенных веществ с низкой молекулярной массой [6].

Коэффициент ультрафильтрации

KUF определяется как количество жидкости, проходящей через мембрану за час, на градиент давления в мм рт.ст. через мембрану [7].Диализаторы с высоким потоком (KUF> 20 мл / ч / мм рт. Ст.) Более проницаемы, что приводит к улучшенному клиренсу лекарственного средства с относительно высоким MW [8] по сравнению с диализаторами с низким потоком (KUF ≤ 20 мл / ч / мм рт. Ст.). Добавление конвекционного компонента приводит к дальнейшему улучшению выведения лекарственного средства. Диализаторы с высоким потоком могут использоваться для HD с высоким потоком или онлайн HDF; диализаторы с низким потоком могут использоваться только для HD с низким потоком. Поток диализатора увеличился с годами благодаря техническим достижениям. Большинство диализных центров в настоящее время регулярно проводят HD-терапию с высоким потоком.

Состав мембраны диализатора

Во время диализной терапии, обычно при высоких скоростях ультрафильтрации, как при HDF, на мембране диализатора образуется белковый слой [4, 9]. Степень, в которой это происходит, зависит от состава мембраны диализатора. Как правило, это отрицательно влияет на удаление растворенных веществ, поскольку проницаемость мембраны снижается. И наоборот, адсорбция может способствовать увеличению клиренса лекарства, особенно если лекарство сильно связано с белками. Например, в эксперименте in vitro HDF было показано, что тейкопланин может быть удален путем адсорбции на мембране [10].Актуальность этого наблюдения для клинической практики не ясна.

Увеличение продолжительности диализа — как при ночном диализе — или увеличение частоты диализа — как при коротком ежедневном диализе — может существенно повлиять на удаление лекарства. Как правило, удаление лекарства увеличивается за счет увеличения времени и / или частоты лечения. Рекомендации по дозированию лекарств для ночного и короткого ежедневного диализа широко обсуждаются в другом месте [11]. Очень мало исследований изучали клиренс растворенных веществ во время ночной HDF.Ни одно из этих исследований не рассматривало клиренс наркотиков.

Характеристики лекарственного средства

Степень воздействия на лекарство при диализе определяется в первую очередь несколькими физико-химическими характеристиками лекарственного средства, включая молекулярную массу, связывание с белками, объем распределения (Vd) и плазменный клиренс.

Молекулярная масса

Движение лекарств или других растворенных веществ через мембрану в значительной степени определяется размером молекул по отношению к размеру пор диализной мембраны.Более крупные молекулы (произвольно определенные при> 500 Да) могут быть удалены только с помощью диализаторов с высоким потоком. HDF выполняется исключительно с диализаторами с высоким потоком. Более того, добавление конвекции (в отличие от HD с низким или высоким потоком) может привести к более эффективному удалению более крупных молекул.

Связывание с белками

Только несвязанная фракция лекарства удаляется диализом. Следовательно, лекарства с высокой степенью связывания с белками не удаляются эффективно диализом. Конвективный, а также диффузионный транспорт растворенных веществ через искусственные мембраны почек ограничен связыванием с белками.

Объем распределения

Лекарство с большим Vd широко распределяется по тканям и в относительно небольших количествах присутствует в крови. Таким образом, более высокий Vd связан с менее эффективным удалением лекарственного средства во время периодической ЗПТ.

Путь выведения

Удаление лекарственного средства из большого круга кровообращения может происходить путем почечного и непочечного клиренса. Почечный клиренс включает клубочковую фильтрацию, активную секрецию и абсорбцию. Нарушение почечного клиренса для некоторых препаратов может ограничиваться снижением клубочковой фильтрации, но для других препаратов также нарушением активной канальцевой секреции (например,грамм. пиперациллин, флуклоксациллин) или канальцевую абсорбцию. В целом, если для конкретного лекарственного средства непочечный клиренс велик по сравнению с почечным клиренсом, влияние ЗПТ на выведение лекарства ограничено. Однако, когда лекарство выводится за счет клубочковой фильтрации, но активно реабсорбируется канальцами, это лекарство не выводится почками, но ЗПТ будет вызывать усиленное удаление этого лекарственного средства из большого круга кровообращения.

Помимо фармакокинетических характеристик, фармакодинамические характеристики лекарства также играют роль при принятии решения о том, как следует корректировать дозу при проведении HDF.Противоинфекционная активность лекарственного средства может зависеть от: (i) времени, в течение которого концентрация противомикробного агента поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации патогена ( T > МИК, например, β-лактамные антибиотики), также известного как время- зависимый; (ii) соотношение между максимальной концентрацией в плазме и MIC ( C _max / MIC, например, аминогликозиды), также известное как зависящее от концентрации; или на (iii) соотношении между площадью под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) и MIC (AUC / MIC, e.грамм. ванкомицин).

Следует учитывать не только исходный препарат, но и активные или токсичные метаболиты. Например, с мочой выводятся только следовые количества осельтамивира, но поскольку его активный метаболит осельтамивир карбоксилат (ОК) выводится почками, коррекция дозы осельтамивира показана пациентам с почечной недостаточностью и на диализе [12].

Характеристики пациента

Помимо снижения клубочковой фильтрации, почечная недостаточность может также влиять на другие фармакокинетические процессы, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение.

Абсорбция может снижаться из-за уремической невропатии, взаимодействия с сопутствующими лекарствами или отека кишечника.

Распространение, обозначенное Vd, может увеличиваться в случае сепсиса из-за перемещения жидкости из внутрисосудистого компартмента в интерстициальное пространство. Кроме того, снижение связывания с белками, например, из-за гипоальбуминемии, может привести к большему количеству свободного лекарственного средства, которое может распределяться в тканях, что приводит к более высокому Vd и улучшенному клиренсу.

Окислительные метаболические пути некоторых лекарств могут быть ускорены; другие метаболические функции, такие как ацетилирование, гидролиз и восстановление, могут быть снижены.Эти концепции более подробно разъясняются Сваном и Беннеттом [13].

Остаточная функция почек может вносить важный вклад в выведение препарата [14]. Наличие остаточной функции почек может особенно влиять на препараты, которые активно секретируются или реабсорбируются канальцами.

Наряду с почечной недостаточностью ЗПТ также может влиять на характеристики пациента, такие как потеря альбумина во время диализа. Хотя сообщалось, что потеря альбумина в диализате значительно больше во время HDF по сравнению с HD [15], уровни альбумина, как показано, одинаковы у пациентов HDF и HD [2, 16].

Фармакокинетика и фармакодинамика противоинфекционных агентов при HDF

Различные категории противоинфекционных препаратов (антибактериальные, антимикотические и противовирусные препараты) включают широкий спектр лекарственных характеристик. В то время как данные по обычным HD доступны для выбора противоинфекционных препаратов, удаление HDF обычно не исследовалось. Дополнительный эффект на клиренс лекарственного средства из-за конвекции во время HDF (в отличие от HD с низким или высоким потоком) можно ожидать для соединений с относительно высокой молекулярной массой, при условии, что связывание с белками низкое и Vd невелико.Напротив, для препаратов с низкой молекулярной массой HDF не приведет к увеличению клиренса, поскольку на их удаление во время ЗПТ обычно не влияет конвекция, а в основном происходит за счет диффузии. На рисунке представлена систематическая оценка характеристик лекарственного средства, которая может помочь определить, с помощью каких лекарств можно ожидать увеличения клиренса HDF.

Систематическая оценка характеристик лекарств для оценки потенциального увеличения клиренса лекарств за счет конвекции.

После тщательного выбора режима дозирования для начала противоинфекционной терапии во время HDF, лечение может быть дополнительно оптимизировано с помощью терапевтического мониторинга лекарственных средств (TDM).TDM направлен на улучшение клинического результата путем индивидуальной корректировки дозы на основе измеренных концентраций лекарственного средства в биологических жидкостях. TDM может иметь большое значение для лекарств с небольшим терапевтическим окном и большими индивидуальными различиями в фармакокинетике. Кроме того, количество удаляемого лекарства во время сеанса HDF может быть рассчитано на основе концентраций лекарства в образцах, собранных до и после фильтрации в несколько временных точек. Эта концепция более подробно разъясняется Zandvliet et al. [17].

Наиболее важные характеристики препарата, ожидаемый дополнительный эффект конвекции, рекомендации по дозировке и рекомендации по применению TDM перечислены в таблице.

Таблица 2

Характеристики лекарств и ожидаемое влияние HDF на выбор противоинфекционных агентов (адаптировано, с корректировками, из Zandvliet et al. [17] с разрешения)

9025 20–30 9024

Категория	Лекарство	MW (Da)	Vd (L / kg)	Связывание с белками (%)	Почечный клиренс (%)	Удаление с помощью low-flux iHD	Удаление high-flux iHD	Ожидаемый дополнительный эффект конвекции	Рекомендуемая доза
Антибиотики
Аминогликозиды	Тобрамицин	467.5	0,22–0,33	<5	90–95	+	+	Возможно	Полная доза перед диализом + TDM
	Гентамицин	477,6	0,23 0–30	90–95	+	+	Возможно [18]	Полная доза перед диализом + TDM
	Амикацин	585,6	0,22–0,29	<20	94–98	+/−	+	Вероятно	Полная доза перед диализом + TDM
	Стрептомицин	581.6	0,26	34–35	29–89	+/−	+	Вероятно	Полная доза перед диализом + TDM
	Нетилмицин	475,6	0,16–0,3	<5	80	+	+	Возможно [19]	Полная доза до диализа + TDM
Гликопептиды	Тейкопланин	1875–1891	0,94–1,4 24 9025	> 97	—	+/− [20]	Вероятно	Постдиализ, как HD + TDM с высоким потоком
Гликопептиды	Ванкомицин	1449.3	0,47–1,1	10–60	> 80	—	+/– [21]	Вероятно [22]	Постдиализ, как HD + TDM с высоким потоком
Пенициллины	Амоксициллин	365,4	0,3	15–25	50–70	+	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
	Клавулановая кислота	199,2	0,3	25	40	+	+	Маловероятно	Постдиализ, как HD (+ TDM)
	Бензилпенициллин	334.4	0,3–0,42	60–85	60–90	+	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
	Флюклоксациллин	453,9	0,13	95	66–76 активная секреция	—	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
	Пиперациллин	517,6	0,18–0,3	60–80 активная секреция	+ (30-40%)	+	Вероятно [23, 24]	Постдиализ, как рСКФ 10–20 мл / мин (+ TDM)
	Тазобактам	300.3	0,18–0,33	20–30	80 активная секреция	+ (30-40%)	+	Маловероятно	Постдиализ, как HD с высоким потоком (+ TDM)
Цефалоспорины	Цефтазидим	546,6	0,18–0,4	5–24	60–90	+	+	Вероятно	Постдиализ, как рСКФ 10–20 мл / мин 24 (+ TDM)
	Цефуроксим	424,4	0.13–1,8	33–50	85–90	+	+	Возможно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
	Цефотаксим	455,5	0,15–0,55	40	40–60	+	+	Возможно	Постдиализ, как HD с высоким потоком (+ TDM)
	Цефтриаксон	554,6	0,12–0,18	85–95–	30–65	—	+/−	Возможно	Постдиализ, как HD (+ TDM) с высоким потоком
	Цефазолин	454.5	0,13−0,22	80	75–95	+	+	Возможно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
Карбапенемы	Имипенем	0,17–0,3	13–21	20–70	+ (55%) [25]	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
	Циластатин	380,4	0,22	40	75	+ (63%) [25]	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
	Меропенем	383.5	0,35	2	65–70	+	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD (+ TDM)
	Дорипенем	420,5	0,24		70	+	+	Возможно [26]	Постдиализ, как HD с высоким потоком (+ TDM)
	Эртапенем	475,5	0,1	85–95	38	+/−	+/−	Маловероятно	Постдиализ, как HD с высоким потоком (+ TDM)
Сульфонамиды и триметоприм	Триметоприм	290.3	1,0–2,2	30–70	40–80	+	+	Маловероятно	As high-flux HD
	Сульфаметоксазол	253,3	0,28–0,38 24 9025	15–30	+	+	Маловероятно	Как высокопоточный HD
	Сульфадиазин	250,3	0,29	20–55	80	+	+ly	As high flux HD
Макролиды	Азитромицин	785.0	18–31	12–52	6–12	—	—	Маловероятно	Высокопоточный HD
	Кларитромицин	748,0	2–4	70–80	15–40	+/−	+/−	Возможно	В виде высокопоточного HD
	Клиндамицин	425,0	0,6–1,2	60–95	10	— 900	+/−	Маловероятно	Как высокопоточный HD
	Эритромицин	733.9	0,6–1,2	60–95	2–15	—	—	Маловероятно	HD с высоким потоком
Хинолоны	Ципрофлоксацин	331,3	2,5 40	40–70	—	—	Маловероятно	Как высокопоточный HD
	Левофлоксацин	361,4	1,1–1,5	24-40	> 85	—	Маловероятно	Как высокопоточный HD
	Моксифлоксацин	401.4	2	30–50	20	—	—	Маловероятно	Высокопоточный HD
	Норфлоксацин	319,3	2,5–3,1	14	— 30	—	Маловероятно	As high flux HD
	Ofloxacin	361,4	1,5–2,5	25	65–80	—	—	Маловероятно	HD As high
Другие антибиотики	Колистиметат натрия (колистин)	∼1748	0.09–0,85	55	80	—	+/– [27]	Вероятно	Нагрузочная доза: 9 миллионов МЕ, затем 2 миллиона МЕ дважды в день [28]
	Даптомицин	1620,7	0,09–0,10	90–92	50–78	—	—	Возможно	Высокопоточный HD
	Метронидазол	171,2	0,7–1,5	10	20	+	+	Маловероятно	Как высокопоточный HD
	Линезолид	337.3	0,6	30	30	+ (30%)	+	Маловероятно	As high flux HD (+ TDM)
Антимикотики
Триазолы	30256	Флуконазол	0,65–0,7	11–12	80	+ (50%)	+	Маловероятно	HD с высоким потоком
	Итраконазол	705,6	10	99.8	<0,03	—	—	Маловероятно	Высокопоточный HD
	Вориконазол	349,3	4,6	58	<2	+/- (13%)	+/−	Маловероятно [29]	Как высокопоточный HD + TDM
	Позаконазол	700,8	25	> 98	<0,2	—	—	Маловероятно	Высоко flux HD
Другие антимикотики	Флуцитозин	129.1	0,65–0,91	2–4	90	+	+	Маловероятно	После диализа, как высокий поток HD + TDM
	Каспофунгин	1093,3	97 0,15	1,4	—	—	Маловероятно	Как высокопоточный HD
	Анидулафунгин	1140,2	0,43–0,71	> 99	<1	—	—ly	—ly Как высокопоточный HD
Противовирусные препараты
	Ацикловир	225.2	0,7	9–33	40–70	+	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD
	Ганцикловир	255,2	0,424–0,8	1-2	85−100	+	+	Маловероятно	Постдиализ, как высокопоточный HD
	Осельтамивир	312,4 (284,4 активный метаболит)	0,3–0,4	42 (3 активных метаболита)	> 5 (99 активных метаболитов)	+	+	Маловероятно	HD с высоким потоком

Аминогликозиды

Аминогликозиды являются гидрофильными агентами, характеризующимися низким Vd, низким связывание с белками и почти полный почечный клиренс.Эти характеристики объясняют их быстрое и последовательное экстракорпоральное очищение во время ЗПТ. Нетилмицин был изучен Basile et al. в 1985 году, где зазор, основанный на HDF с малым объемом, сравнивался со стандартным HD с низким потоком. Из этого исследования выяснилось, что заметно увеличенный зазор наблюдался при использовании фильтра с большим потоком и высокой скорости потока ультрафильтрации [19]. Sombolos et al. [18] наблюдали повышенное удаление гентамицина в небольшом исследовании, сравнивающем онлайн-HDF с HD с низким потоком.Учитывая их относительно высокую молекулярную массу, аналогичные эффекты конвективного переноса можно ожидать и для других аминогликозидов, особенно для амикацина и стрептомицина.

Аминогликозиды характеризуются зависимым от концентрации уничтожением бактерий; их эффективность повышается с повышением пиковых концентраций лекарственного средства. Риск токсичности аминогликозидов (нефро- и ото-) был связан с повышенными минимальными концентрациями ( C _мин), где C _мин для гентамицина и тобрамицина должно быть <1 мг / л, а для амикацина <5 мг / л.Следовательно, введение аминогликозида перед диализом теоретически должно позволить достичь высокой пиковой концентрации (тем самым увеличивая уничтожение бактерий), в то время как последующий ранний диализный клиренс должен помочь минимизировать AUC и минимальную концентрацию (тем самым ограничивая токсичность) [32]. Тем не менее, этот момент вызывает споры в литературе, где Справочник по почечным препаратам [30] и Программа по заболеваниям почек [31] рекомендуют назначать аминогликозиды после диализа, предположительно на основании более ранних исследований [33], а более поздние исследования показывают, что аминогликозиды следует вводить до диализа [34, 35].К сожалению, для большинства пациентов с почечной недостаточностью, в том числе с ЗПТ, достижение адекватных пиковых и минимальных концентраций маловероятно. Поэтому лечение аминогликозидами не рекомендуется. Когда нет другого варианта лечения, авторы советуют вводить аминогликозиды до диализа, когда следует измерять пиковую и минимальную концентрации для оптимизации режима дозирования пациентов.

Гликопептиды

Гликопептиды — это гидрофильные противомикробные препараты с очень высокой молекулярной массой, что препятствует удалению во время HD с низким потоком.Однако сообщается, что гликопептиды частично удаляются HD с высоким потоком [20, 21]. Sombolos et al. [22] наблюдали субтерапевтические концентрации ванкомицина у онлайн-пациентов с HDF, даже при анурии, после лечения 15 мг / кг в течение последнего часа 4-часового сеанса диализа. В соответствии с характеристиками препарата, эти результаты позволяют предположить, что тейкопланин и ванкомицин могут эффективно удаляться онлайн-HDF.

Эффективность гликопептидов улучшается с более высокой AUC.Следовательно, гликопептиды следует вводить в конце диализа или в течение последнего часа диализа, избегая раннего диалитического клиренса. TDM в форме оценки AUC (целевая AUC / MIC ≥400 [36, 37]) с помощью байесовской обратной связи [38], начиная с первой дозы, настоятельно рекомендуется для пациентов, перенесших HDF.

β-лактамы

β -лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы) представляют собой гидрофильные соединения с низким Vd и преобладающим почечным клиренсом.Большинство β -лактамных антибиотиков имеют молекулярную массу менее 500 Да. Степень связывания с белками различается между различными соединениями и составляет от менее 10% до более 90%. Следовательно, не все β -лактамные антибиотики эффективно удаляются с помощью ЗПТ.

В отличие от других пенициллинов, пиперациллин имеет относительно высокую молекулярную массу 517,6 Да и низкое связывание с белками. Следовательно, добавление конвекции к диффузии может увеличить его просвет. Действительно, клиренс пиперациллина был больше при онлайн-HDF по сравнению с историческими данными пациентов, которые лечились обычным HD [23].

Цефтазидим и цефтриаксон имеют молекулярную массу> 500 Да. Ожидается, что цефтазидим увеличивает выведение препарата во время HDF. Для цефтриаксона из-за его высокого связывания с белками (85–95%) экстракорпоральный клиренс HDF менее вероятен.

Из фармакокинетического исследования дорипенема (молекулярная масса 420,5 Да, группа карбапенема) у пациентов с сепсисом, получавших HDF в больших объемах, выяснилось, что значительное количество дорипенема было устранено [26].

Предполагается, что эффективность β -лактамных антибиотиков в клинических исследованиях зависит от времени: она зависит в основном от продолжительности присутствия агента в концентрации, превышающей МИК целевого патогена, T > МИК [ 39–41].Следовательно, внутривенно вводимые антибиотики β -лактама следует вводить после диализа, избегая раннего диалитического клиренса. Когда доступен аналитический анализ, TDM можно применять для оптимизации дозирования в случае трудно поддающихся лечению инфекций, когда применяются высокие дозы и, следовательно, высокие концентрации лекарственного средства.

Сульфаниламиды и триметоприм

Триметоприм является липофильным и имеет большой Vd. Сульфаметоксазол и сульфадиазин, однако, гидрофильны и имеют меньший Vd.Все три соединения умеренно связываются с белками, в основном очищаются почками и имеют молекулярную массу ~ 250 Да. Эти соединения будут в значительной степени очищены HD, но дополнительного удаления HDF не ожидается. Основной метаболит сульфаметоксазола, N-4-ацетилсульфаметоксазол, выводится преимущественно почками и, как было показано, накапливается у пациентов с почечной недостаточностью [42]. Сульфаниламиды и триметоприм проявляют гибель, зависящую от концентрации (AUC / MIC), и их следует вводить после диализа при внутривенном введении.Можно рассматривать TDM сульфаметоксазола и его основного метаболита, особенно у диализных пациентов, которые лечатся от пневмонии Pneumocystis jiroveci (PJP) высокими дозами ко-тримоксазола [43].

Макролиды

Макролиды представляют собой липофильные агенты с большим Vd (из-за накопления в нейтрофилах), степенью связывания с белками от умеренной до высокой и почечным клиренсом от низкого до умеренного. Следовательно, как ожидается, HD и HDF не будут эффективно удалять макролиды из плазмы.Отмечена токсичность этих агентов у пациентов с почечной недостаточностью. Дозу следует уменьшать в зависимости от функции почек [44].

Хинолоны

Фторхинолоны являются липофильными агентами с большим Vd и относительно низким MW. Следовательно, эти агенты будут только частично очищены HD, и никакой дополнительной очистки HDF не ожидается.

Другие антибиотики

Колистин вводят в виде неактивного пролекарства, метансульфоната колистина (CMS), который в основном выводится в неизмененном виде с мочой (70%) и частично превращается в активный колистин.Почечная экскреция колистина незначительна. В результате у пациентов с почечной недостаточностью большая часть введенной дозы CMS может быть преобразована в колистин, что приведет к увеличению концентрации колистина в плазме. И CMS, и колистин демонстрируют небольшой Vd и умеренное связывание с белками. Из-за высокой молекулярной массы CMS следует ожидать дополнительной очистки от HDF. Так как CMS представляет собой смесь приблизительно 30 различных компонентов, биоаналитический анализ этого препарата сложен, и нет доступного анализа для целей TDM [45].Для тяжелобольных пациентов с инфекциями, вызванными мультирезистентными грамотрицательными бактериями, пациентам с HDF рекомендуется ударная доза 9 миллионов МЕ с последующим приемом 2 миллиона МЕ два раза в день [28].

Метронидазол — липофильное соединение с умеренным Vd. Он имеет низкую степень связывания с белками и очищается почками примерно на 20%. Метронидазол до некоторой степени удаляется диализом, и, исходя из его низкой молекулярной массы (171,2 Да), дополнительного удаления HDF по сравнению с HD не ожидается.

Линезолид представляет собой довольно гидрофильное соединение с относительно небольшим Vd, умеренным связыванием с белками и примерно 30% выводится почками.Линезолид в некоторой степени удаляется диализом, хотя, исходя из его низкого молекулярного веса (337,3 Да), дополнительного удаления HDF по сравнению с HD не ожидается.

Успешный результат лечения связан с AUC / MIC и T > MIC [46]; Поэтому линезолид следует назначать после диализа. Когда доступен TDM, можно измерить минимальные концентрации (целевой C _мин 2–6 мг / л [47, 48]) для определения дозировки.

Даптомицин представляет собой гидрофильное соединение с очень высокой молекулярной массой (1620.7 Да) и высокое связывание с белками, и выводится преимущественно почками. Из-за высокой молекулярной массы даптомицин не удаляется при применении HD с низким потоком. При использовании HDF следует ожидать некоторого дополнительного зазора. Тесты TDM не являются широко доступными, и нет четкого определения целевой концентрации, что снижает ценность TDM для этих пациентов.

Триазольные антимикотики

Флуконазол представляет собой гидрофильное соединение с небольшим Vd, низкой степенью связывания с белками и преимущественным почечным клиренсом.Флуконазол в значительной степени выводится из организма HD; из-за его МВт 306,3 Да не ожидается дополнительных разрешений от HDF. Фармакокинетический / фармакодинамический индекс, связанный с эффективностью, равен AUC / MIC, поэтому флуконазол следует вводить после диализа.

Итраконазол, вориконазол и позаконазол являются липофильными соединениями с высокой степенью связывания с белками и лишь незначительно выводятся почками. Следовательно, HD, а также HDF не будут иметь большого влияния на клиренс этих препаратов.Hafner et al. [29] провели клиническое испытание и действительно продемонстрировали, что только ограниченная часть введенной дозы вориконазола удалялась в течение 6-часового лечения HD (12,7%) или онлайн-HDF (13,1%). Поскольку показано, что фармакокинетика вориконазола непредсказуема, а дополнительная ценность дозирования вориконазола под контролем TDM продемонстрирована в проспективном клиническом исследовании [49], TDM рекомендуется во время лечения и профилактики. Пробы следует брать через 2 дня после начала лечения, и диапазон 2–6 мг / л следует брать в качестве эталона [50, 51].

Другие антимикотики

Каспофунгин демонстрирует небольшой Vd, но также высокую степень связывания с белками и очень ограниченный почечный клиренс; удаление HD или HDF будет незначительным.

Флуцитозин имеет низкий Vd, низкую степень связывания с белками, в основном выводится почками и, следовательно, удаляется HD. Из-за его ограниченного молекулярного веса (129,1 Да) дополнительного удаления HDF не ожидается. Предполагается, что эффективность флуцитозина зависит от времени. Следовательно, флуцитозин следует вводить после диализа, избегая раннего диалитического клиренса.TDM в виде пиковых уровней для снижения токсичности (<100 мг / л) и минимальных уровней для предотвращения резистентности (> 25 мг / л до диализа), начиная с первой дозы, настоятельно рекомендуется для пациентов, проходящих HDF [52] .

Анидулафунгин проявляет большой Vd, высокую степень связывания с белками и очень ограниченный почечный клиренс; удаление HD или HDF будет незначительным.

Противовирусные средства

Ацикловир и ганцикловир имеют низкую молекулярную массу, низкую Vd и низкую степень связывания с белками и преимущественно выводятся почками.Следовательно, эти агенты в значительной степени выводятся из HD и HDF, где не следует ожидать дополнительного выведения HDF по сравнению с HD. Ацикловир и ганцикловир следует назначать после диализа, чтобы избежать раннего диалитического клиренса.

Озельтамивир считается пролекарством, которое превращается в активный метаболит OC. Сам осельтамивир не выводится почками; ОК, напротив, выводится почками примерно на 99%. Он также демонстрирует низкий Vd и низкую степень связывания с белками и, следовательно, в значительной степени выводится HD и HDF, при этом не следует ожидать дополнительного клиренса HDF по сравнению с HD.Осельтамивир следует назначать после диализа, чтобы избежать раннего диалитического клиренса.

Влияние воздействия сверхмалых доз антибиотиков на почвенный поток нитратов и N 2 O

Хирш, Р., Тернес, Т., Хаберер, К. и Крац, К. Л. Распространение антибиотиков в водной среде. Sci. Total Environ. 225, 109–118 (1999).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google Scholar

Коцерке А. и др. Изменение микробной активности почвы и процессов трансформации азота из-за содержания сульфадиазина в навозе свиней.Environ. Голосование. 153, 315–322 (2008).

CAS Статья Google Scholar

Андервуд, J. C. et al. Влияние антимикробного сульфаметоксазола на бактериальное обогащение подземных вод. Environ. Sci. Technol. 45, 3096–3101, DOI: 10.1021 / es103605e (2011).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed Google Scholar

Haack, S. K. et al. Воздействие на микробные сообщества подземных вод разработанного 30-дневного воздействия In situ антибиотика сульфаметоксазола.Environ. Sci. Technol. 46, 7478–7486, DOI: 10.1021 / es3009776 (2012).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed Google Scholar

Конкл, Дж. Л. и Уайт, Дж. Р. Первоначальный скрининг эффектов антибиотиков на микробное дыхание в почвах заболоченных земель. Журнал наук об окружающей среде и здоровье, часть A 47, 1381–1390, DOI: 10.1080 / 10934529.2012.672315 (2012).

CAS Статья Google Scholar

Берг, Д.Х. и Хэмилл, Роберт Л. Выделение и характеристика наразина, нового полиэфирного антибиотика. Журнал антибиотиков 31, 1–6 (1978).

CAS Статья Google Scholar

Джао, Р. Л. и Джексон, Г. Г. Гентамицин сульфат, новый антибиотик против грамотрицательных бацилл: лабораторная, фармакологическая и клиническая оценка. Журнал Американской медицинской ассоциации 189, 817–822 (1964).

CAS PubMed Google Scholar

Леоне, Н.и другие. Фармакокинетика котримазина после однократного и многократного приема. Arzneimittelforschung 37, 70–74 (1987).

CAS PubMed Google Scholar

Калабрезе, Э. Дж. Парадигма утрачена, парадигма обнаружена: возрождение гормезиса как фундаментальной модели доза-реакция в токсикологических науках. Загрязнение окружающей среды (Баркинг, Эссекс: 1987) 138, 379–411 (2005).

Артикул Google Scholar

Elanco.Экологическая оценка использования 100 мг наразина / кг корма для профилактики кокцидиоза у цыплят-бройлеров. (Эли Лилли и компания, Гринфилд, Индиана, 2012 г.).

Services, U. S. D. o. Х.А. H. Свод федеральных правил, раздел 21. Отчет № 522.2610. (USFDA, Silver Spring, MD, 2013).

Гарсия-Галан, М. Дж. И др. Одновременное присутствие нитратов и сульфаниламидных антибиотиков в двух подземных водоемах Каталонии (Испания). Журнал гидрологии 383, 93–101, DOI: 10.1016 / j.jhydrol.2009.06.042 (2010).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google Scholar

Barnes, K. K. et al. Национальная разведка фармацевтических препаратов и других органических загрязнителей сточных вод в Соединенных Штатах — I) Подземные воды. Наука об окружающей среде в целом 402, 192–200, DOI: 10.1016 / j.scitotenv.2008.04.028 (2008).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed Google Scholar

Тиле-Брюн, С.Фармацевтические соединения антибиотиков в почвах — обзор .. Журнал питания растений и почвоведение. 166 (2), 145–167, DOI: 10.1002 / jpln.2003 (2003).

CAS Статья Google Scholar

Стоуб К., Сингер Х. П., Мюллер С. Р., Шварценбах Р. П. и Штамм К. Х. Рассеяние и транспортировка ветеринарных сульфаниламидных антибиотиков после внесения навоза на пастбища в небольшом водосборе. Environ. Sci. Technol. 41, 7349–7355, DOI: 10.1021 / es070840e (2007).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed Google Scholar

Hamscher, G., Pawelzick, H. T., Höper, H. & Nau, H. Различное поведение тетрациклинов и сульфаниламидов в песчаных почвах после многократного удобрения жидким навозом. Environ. Toxicol. Chem. 24, 861–868, DOI: 10.1897 / 04-182r.1 (2005).

CAS Статья PubMed Google Scholar

Хуссейн, С.И Прашер, С. Понимание сорбции ионофорных фармацевтических препаратов на обрабатываемых водно-болотных угодьях. Водно-болотные угодья 31, 563–571, DOI: 10.1007 / s13157-011-0171-x (2011).

Артикул Google Scholar

Калабрезе, Э. Дж. И Болдуин, Л. А. Определение гормезиса. Человек и экспериментальная токсикология 21, 91–97 (2002).

CAS Статья Google Scholar

Робертсон, Г.И Гроффман П. Превращения азота. Микробиология, экология и биохимия почв. 341–364 (2007).

Динг, К. и Хе, Дж. Влияние антибиотиков в окружающей среде на микробные популяции. Прил. Microbiol. Biotechnol. 87, 925–941 (2010).

CAS Статья Google Scholar

Zielezny, Y., Groeneweg, J., Vereecken, H. & Tappe, W. Влияние сульфадиазина и хлортетрациклина на структуру почвенного бактериального сообщества и респираторную активность.Soil Biol. Биохим. 38, 2372–2380 (2006).

CAS Статья Google Scholar

Schauss, K. et al. Динамика и функциональная значимость аммиакокисляющих архей в двух сельскохозяйственных почвах. Environ. Microbiol. 11. С. 446–456 (2009).

CAS Статья Google Scholar

Hammesfahr, U., Heuer, H., Manzke, B., Smalla, K. & Thiele-Bruhn, S. Влияние антибиотика сульфадиазина и свиного навоза на структуру микробного сообщества сельскохозяйственных почв.Soil Biol. Биохим. 40, 1583–1591 (2008).

CAS Статья Google Scholar

Demoling, L.A., Baath, E., Greve, G., Wouterse, M. & Schmitt, H. Влияние сульфаметоксазола на микробные сообщества почвы после добавления субстрата. Soil Biol. Биохим. 41, 840–848 (2009).

CAS Статья Google Scholar

Костанцо, С. Д., Мерби, Дж. И Бейтс, Дж.Ответ экосистемы на попадание антибиотиков в водную среду. Mar. Pollut. Бык. 51, 218–223 (2005).

CAS Статья Google Scholar

Hou, L. et al. Влияние сульфаметазина на денитрификацию и связанный с ней выброс N2O в эстуарных и прибрежных отложениях. Environ. Sci. Technol. 49, 326–333, DOI: 10.1021 / es504433r (2015).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed Google Scholar

Лю Ф.и другие. Влияние шести выбранных антибиотиков на рост растений, микробную и ферментативную активность почвы. Environ. Голосование. 157. С. 1636–1642 (2009).

CAS Статья Google Scholar

Kool, D. M., Van Groenigen, J. W. & Wrage, N. in Methods in Enzymology Vol. Том 496 (ред. Г. Клотц Мартин и Ю. Штейн Лиза) 139–160 (Academic Press, 2011).

Артикул Google Scholar

Шаффер, М., Холл, М. Д., Уайли, Б. и Вагнер, Д. Г. Подход NLEAP / GIS для выявления и смягчения последствий регионального выщелачивания нитрат-азота. Применение ГИС к моделированию неточечных источников загрязняющих веществ в зоне Вадос, 283–294 (1996).

Мелконян, Дж., Ван Эс, Х., ДеГаетано, А. и Джозеф, Л. ADAPT-N: Адаптивное управление азотом для лабиринта с использованием климатических данных с высоким разрешением и моделирования. В Proc. 9-е межд. Конф. по точному земледелию. Денвер, Колорадо (редактор Р. Косла) 20–23 (2008).

Ward, M.H. et al. Отчет рабочей группы: Нитраты питьевой воды и здоровье — недавние открытия и потребности в исследованиях. Environ. Перспектива здоровья. 113, 1607–1614 (2005).

CAS Статья Google Scholar

Карпентер, С. Р. и др. Неточечное загрязнение поверхностных вод фосфором и азотом. Ecol. Прил. 8, 559–568, DOI: 10.1890 / 1051-0761 (1998) 008 [0559: NPOSWW] 2.0.CO; 2 (1998).

Артикул Google Scholar

Галлоуэй, Дж.N. et al. Азотный каскад. Biosci. 53, 341–356, DOI: 10.1641 / 0006-3568 (2003) 053 [0341: TNC] 2.0.CO; 2 (2003).

Артикул Google Scholar

Ван Бримен, Н. и др. Куда ушел весь азот? Судьба поступления азота в крупные водосборы на северо-востоке США. Biogeochem 57-58, 267–293, DOI: 10.1023 / a: 1015775225913 (2002).

Артикул Google Scholar

Равишанкара, А.Р., Дэниел, Дж. С. и Портманн, Р. В. Закись азота (N2O): доминирующее озоноразрушающее вещество, выбрасываемое в 21 веке. Science 326, 123–125, DOI: 10.1126 / science.1176985 (2009).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google Scholar

Смит, Р. А., Левин, Т. Р., Лахлан, К. А. и Федюк, Т. А. Высокая стоимость сложности экспериментального дизайна и анализа данных: частота ошибок типа I и типа II в многостороннем дисперсионном анализе. Исследования человеческого общения 28, 515–530, DOI: 10.1111 / j.1468-2958.2002.tb00821.x (2002).

Артикул Google Scholar

Клиническая фармакология антибиотиков | Американское общество нефрологов

Реферат

Противомикробная фармакология и ее влияние на назначение препаратов довольно сложны. Выбор антибиотика, который будет оптимально лечить инфекцию, сводя к минимуму побочные эффекты и развитие резистентности, — это только первый шаг, так как при его назначении также необходимо учитывать индивидуальные фармакокинетические изменения пациента и фармакодинамические свойства препарата.У пациентов с ХБП могут быть изменения в связывании белков, объемах распределения, почечном и непочечном клиренсе, что требует корректировки дозы антибиотиков для предотвращения развития токсичности. Знание фармакодинамики лекарства, определяемое как взаимосвязь между воздействием лекарства и антибактериальной эффективностью, дает некоторые рекомендации относительно оптимального способа корректировки дозы. Различные фармакодинамические цели, такие как максимальное увеличение времени, в течение которого концентрации свободного (несвязанного) лекарственного средства превышают минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для лекарств, зависящих от времени ( e.грамм. , β -лактамы) или максимизация отношения свободного пика к MIC для зависимых от концентрации антибиотиков (, например, , аминогликозиды), требуют различных стратегий корректировки; например, уменьшая дозу при сохранении нормальной частоты дозирования или давая нормальные (или даже большие) дозы реже, соответственно. У пациентов, получающих гемодиализ, есть и другие важные рекомендации по назначению. Нефролог или пациент могут предпочесть получать антибиотики, которые можно вводить внутривенно, ближе к концу сеанса диализа.Кроме того, новые диализные технологии и фильтры могут увеличить удаление лекарств в большей степени, чем сообщалось ранее. В этом обзоре будут обсуждаться место в терапии, механизм действия, фармакокинетические, фармакодинамические и другие фармакологические факторы, встречающиеся при назначении широко используемых антибиотиков пациентам с хронической болезнью почек или хронической болезнью почек.

Введение

Инфекции часто встречаются у пациентов с ХБП, особенно у пациентов с ТХП (1). В когорте пациентов в рамках программы Medicare в США, впервые начавших курс гемодиализа в период с 1996 по 2001 год, частота госпитализаций в связи с инфекцией в течение 12 месяцев составила 32% (1,2).Оптимизация антибиотиков при ХБП и ХБП часто может быть довольно сложной, так как у этих пациентов могут быть измененные фармакокинетические параметры (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение) и часто повышается риск побочных эффектов (3,4). Диализ также требует дополнительных соображений, поскольку во время диализа бывают периоды повышенного клиренса, за которыми следуют 48-72 часа относительно небольшого клиренса антибиотиков между сеансами диализа. Кроме того, многие исследования по удалению лекарств с помощью диализа проводились в 1980-х годах, когда использовались фильтры с низким потоком, а фильтры с высоким потоком (обычно используемые сегодня) рассматривались только как экспериментальные методы лечения (5).

В дополнение к соображениям, связанным с конкретным пациентом и диализом, есть соображения, связанные с лекарствами. Исследование фармакодинамики связывает воздействие препарата с антибактериальной активностью (6) и определяет фармакодинамические параметры, такие как отношение максимальной концентрации (пика) к МПК, процент интервала дозирования, при котором концентрации остаются выше МПК (время> МПК), и отношение воздействия препарата к МПК (площадь под кривой [AUC]: МПК), которое хорошо коррелирует с терапевтической эффективностью.Фармакодинамические параметры изображены на кривой зависимости концентрации от времени на рисунке 1. В целом антибиотики можно разделить на категории киллеров, зависящих от времени или киллеров, зависящих от концентрации (таблица 1). При дозировании антибиотиков, зависящих от времени (, например, , β, -лактамов), важно максимизировать время> МИК, тогда как при дозировании антибиотиков, зависящих от концентрации (, например, , аминогликозиды), соотношение пик: МИК является наиболее высоким. важный фармакодинамический параметр для оптимизации (6).Следовательно, при корректировке дозы при заболевании почек знание фармакодинамических свойств антибиотиков может помочь клиницисту решить, следует ли уменьшить дозу и сохранить постоянную частоту дозирования (часто предпочтительнее с антибиотиками, зависящими от времени) или сохранять дозу такой же и продлить интервал дозирования (часто предпочтительно с антибиотиками, зависящими от концентрации).

Рисунок 1.

Фармакодинамические параметры на кривой зависимости концентрации от времени. Пик: MIC — это параметр, который следует оптимизировать для зависимых от концентрации антибиотиков.Время> МИК — параметр, который следует оптимизировать для антибиотиков, зависящих от времени.

Таблица 1.

Фармакодинамика общих классов антибиотиков (5,6)

Фармакологические соображения, включая обсуждение места в терапии, механизма действия, фармакокинетики и фармакодинамики, при назначении общепринятых классов антибиотиков пациентам с ХБП и ESKD будут быть пересмотренным.

β -лактамные антибиотики

Пенициллиновые, цефалоспориновые и карбапенемные антибиотики содержат β -лактамное кольцо и действуют, подавляя последнюю стадию синтеза пептидогликанов клеточной стенки бактерий (7) (рис. 2).Индивидуальные спектры активности β -лактама и обычно лечимые инфекционные заболевания суммированы в таблице 2. Фармакодинамика β -лактама зависит от времени (6), поэтому при выборе этих препаратов для лечения почечной недостаточности часто предпочтительнее уменьшите дозу, сохраняя интервал дозирования. Интересно, что ХБП на самом деле несколько упрощает достижение фармакодинамических целей с помощью зависящих от времени антибиотиков, поскольку расширенные t _1/2 β -лактамов у этих пациентов продлевают период времени, в течение которого концентрации остаются выше МПК.В последние годы была предложена ударная доза с последующими продолжительными или непрерывными инфузиями β -лактамов (, например, , пиперациллин-тазобактам [8], цефтазидим, цефепим, меропенем и дорипенем [9]) для максимального увеличения времени что концентрации остаются выше МПК.

Рисунок 2.

Механизмы классов антибиотиков.

Таблица 2.

β -лактамный антибиотик Спектр активности и лечение инфекционных заболеваний (7)

Когда дозы β -лактамов не были скорректированы надлежащим образом, возникают нарушения центральной нервной системы (ЦНС), такие как спутанность сознания, миоклонус , и могут возникнуть судороги (10).В первую очередь предполагается, что это происходит из-за пониженного почечного клиренса, приводящего к более высоким, чем обычно, концентрациям β -лактамов в ЦНС. Характеристики пациентов с уремией, включая снижение связывания с белками β -лактамов (что приводит к более высоким свободным фракциям препарата), а также физиологические изменения головного мозга, вызванные уремией, могут предрасполагать пациентов к этим эффектам (10).

Пенициллины

Несмотря на рост устойчивости к противомикробным препаратам, пенициллины продолжают играть важную роль в современной антибактериальной терапии.Многие пенициллины имеют короткий t _1/2 (обычно около 0,5–1,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек) из-за низкого объема распределения в сочетании со значительной секрецией почечных канальцев (7). Высокая скорость секреции почек может привести к некоторым интересным трудностям дозирования. Например, в одном исследовании ампициллина было обнаружено, что шести пациентам с ГН, у которых был незначительно снижен клиренс креатинина, но нормальная канальцевая секреция требовалась полные дозы препарата. С другой стороны, у 11 пациентов с нарушением функции почек канальцевая секреция снижалась параллельно с тяжестью заболевания, и пациенты нуждались в более низких дозах, чем можно было бы предсказать по уменьшению только клиренса креатинина (11).Авторы пришли к выводу, что необходимы новые методы корректировки доз, учитывающие как функцию клубочков, так и канальцев. К сожалению, клинически практических подходов к индивидуализации дозирования лекарств на основе канальцевой секреции не разработано (12).

Пенициллины обычно хорошо переносятся пациентами с заболеванием почек. Часто сообщается о реакциях гиперчувствительности, и существует связь между пенициллинами и интерстициальным нефритом, но пациенты с заболеванием почек не относятся к группе повышенного риска (10).Пиперациллин-тазобактам, антибиотик пенициллина, который обычно не связан с нефротоксичностью, в последнее время был связан с ОПП в сочетании с ванкомицином (13). Однако механизм этой ассоциации остается неясным (13). Пенициллин G, карбенициллин, тикарциллин и ампициллин были связаны с нарушением агрегации тромбоцитов — редким побочным эффектом, который может быть более вероятным у пациентов с дисфункцией тромбоцитов, вызванной уремией (7,10).

Цефалоспорины

Одна ниша цефалоспоринов первого поколения — это лечение катетерных бактериемий, вызванных метициллин-чувствительными Staphylococcus aureus (MSSA).Как только становится ясно, что организм представляет собой MSSA, β -лактамные агенты связаны с лучшими результатами, чем терапия ванкомицином (14). Цефазолин — разумный выбор, так как его можно вводить три раза в неделю после сеансов диализа (14,15).

Грамотрицательные палочки ответственны за 14–27% инфекций кровотока у пациентов, находящихся на гемодиализе (16,17). При лечении грамотрицательных инфекций используются цефалоспорины третьего и четвертого поколений из-за их повышенной активности против грамотрицательных организмов.Цефтазидим является полезным вариантом, поскольку его можно вводить три раза в неделю после сеансов гемодиализа для достижения фармакодинамических целей (18). Имеются ограниченные данные о фармакодинамике цефтазидима у людей, но анализ исследования фазы 3 показал, что пациенты с концентрациями цефтазидима выше МПК в течение 45% интервала дозирования (45% время> МПК) достигли более благоприятных результатов у пациентов в стационаре. -приобретенная пневмония. При более критических инфекциях или нейтропении, когда можно захотеть использовать еще более консервативные фармакодинамические цели (70% времени> МПК), может быть лучше дозировать лекарство один раз в день (18).

Карбапенемы

Дальнейшие структурные модификации основной цепи β -лактама дали начало классу карбапенема антибиотиков и предоставили более широкий спектр активности, включая активность против грамотрицательных организмов, продуцирующих β-лактамазу. (7). Имипенем, первый препарат этого класса, вызывает судороги в высоких дозах, поэтому его следует с осторожностью применять при поражениях ЦНС, неврологических расстройствах или заболеваниях почек. В крупнейшем обзоре побочных эффектов имипенема (с участием 3470 пациентов в клинических испытаниях фазы 3) сообщалось об общей частоте приступов 2% (19).В несравнительных исследованиях фазы 3, при рассмотрении конкретно пациентов с клиренсом креатинина <20 мл / мин, частота приступов составила 11,8% у пациентов, получавших дозы 0,5–1,9 г / день, и 16,1% у пациентов, получавших> 3 г / день (20 ).

Риск судорог для меропенема, дорипенема и эртапенема составляет <1%, хотя для всех карбапенемов есть предупреждения о судорогах, перечисленные в их информации о назначении (20). В то же время, когда карбапенемы повышают риск судорог (предположительно из-за связывания с рецепторами ГАМК), карбапенемы также резко снижают уровень вальпроевой кислоты.Хотя механизм неясен (предполагаемые механизмы включают снижение абсорбции вальпроевой кислоты из-за индуцированного карбапенемом ингибирования кишечных транспортеров, снижение энтерогепатической циркуляции вальпроевой кислоты из-за снижения кишечной бактериальной β -глюкуронидазы и увеличение распределения вальпроевой кислоты в эритроцитах [ 21,22]), обзор шести случаев одновременного применения карбапенема и вальпроевой кислоты показал, что концентрация вальпроевой кислоты снизилась в среднем на 81,2%, при этом самая низкая концентрация была измерена между 4 и 11 днями терапии карбапенемом (21).Карбапенемы обычно хорошо переносятся с общими побочными эффектами, включая осложнения в месте инфузии, диарею, тошноту и рвоту (7).

Антиметициллин-устойчивый

S. Aureus Агенты

Ванкомицин

Ванкомицин — гликопептидный антибиотик с активностью против большинства грамположительных бактерий (таблица 3). Он подавляет синтез клеточной стенки бактерий за счет высокоаффинного связывания с предшественниками клеточной стенки D-аланил-D-аланина (23). Из-за его прежде всего бактериостатического профиля ванкомицин следует использовать в качестве препарата второй линии по сравнению с бактерицидными β -лактамными антибиотиками, такими как цефазолин и оксациллин, при серьезных грамположительных инфекциях, таких как бактериемия MSSA.Ванкомицин выводится почками, а 90% — в неизмененном виде (23). На основе данных исследований на животных, in vitro, и людей, исследования показывают, что соотношение AUC: MIC является фармакодинамическим параметром, связанным с эффективностью ванкомицина (24). Клинически мониторинг минимальной концентрации ванкомицина в сыворотке крови используется в качестве суррогатного маркера AUC для удобства и практичности; однако это не было подтверждено на большой группе пациентов, находящихся на диализе (24–26).

Таблица 3.

Грамположительный антибиотик спектра активности и излеченные инфекционные заболевания (23)

В клинической практике ванкомицин является препаратом первой линии для лечения серьезных метициллин-резистентных инфекций S. aureus . Увеличение использования ванкомицина привело к появлению изолятов S. aureus с пониженной чувствительностью к ванкомицину. Впоследствии Институт клинических и лабораторных стандартов снизил контрольные точки чувствительности к МИК с 4 до 2 µ г / мл.Нацеливание на более высокие минимальные концентрации ванкомицина (15–20, мкг, мкг / мл) было предложено как способ увеличения воздействия антибиотиков и борьбы с микроорганизмами с более высокими значениями МПК (24).

В 1980-х годах дозировка ванкомицина пациентам, находящимся на диализе, была рекомендована на уровне 15 мг / кг каждые 7–10 дней, поскольку во время сеансов диализа лекарство практически не удалялось (25). С появлением диализных фильтров с высокой пропускной способностью клиренс ванкомицина при диализе увеличился, что привело к типичному режиму дозирования трижды в неделю.У пациентов, получающих ванкомицин в течение последнего часа диализа, необходимы более высокие интрадиализные поддерживающие дозы для достижения преддиализной минимальной концентрации 15–20 мкг / мл г / мл (27).

Нефротоксичность является общей проблемой при терапии ванкомицином и связана с одновременным введением нефротоксина (, например, , гентамицин, пиперациллин-тазобактам), нацеленных на впадины 15–20 µ г / мл, ожирение, высокие суточные дозы и увеличенная продолжительность лечения (13).В целом, адекватная дозировка ванкомицина у некритически больных пациентов для лечения менее серьезных инфекций имеет минимальный риск нефротоксичности (13).

Липопептиды

Даптомицин — единственный представитель класса липопептидов антибиотиков. Он проявляет зависящую от концентрации бактерицидную активность против различных грамположительных бактерий за счет деполяризации мембран бактериальных клеток, вызывая потерю мембранного потенциала и последующую гибель клеток (23). Даптомицин сильно связывается с белками (86% у пациентов, находящихся на гемодиализе) с низким объемом распределения, что делает его идеальным средством для лечения инфекций кровотока (28).Важно отметить, что при легочных инфекциях следует избегать применения даптомицина, поскольку он инактивируется легочным сурфактантом.

Даптомицин в основном (78%) выводится с мочой в неизмененном виде (23). Следовательно, t _1/2 даптомицина продлевается до 30 часов у пациентов, получающих гемодиализ, по сравнению с 8 часами у пациентов с нормальной функцией почек (28). Коррекция дозы даптомицина до 48-часового интервала дозирования рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин или нуждающимся в гемодиализе (28).Однако это не согласуется с типичным графиком гемодиализа три раза в неделю. Для лучшего достижения целевых значений AUC: MIC было предложено увеличение дозы на 50% в течение 72-часового междиалитического периода (29). Хотя такая модификация дозы оптимизирует воздействие препарата, в последующем увеличивается вероятность превышения 72-часовой минимальной концентрации 24,3 мг / л, что было связано с повышенным риском токсичности даптомицина для скелетных мышц (29). В дополнение к 30-минутной инфузии даптомицин можно вводить в течение 2 минут, что может быть полезно для более быстрого ухода за пациентами в диализных клиниках (28,29).

Серьезным побочным эффектом терапии даптомицином является миопатия. Из-за этого у пациентов следует еженедельно определять концентрацию креатинфосфокиназы (даже чаще у пациентов с нарушением функции почек) и контролировать мышечную боль или слабость во время терапии (28). Не рекомендуется одновременный прием статинов с даптомицином; однако недавняя литература предполагает, что эта комбинация была связана с численно более высокой, но не статистически значимой частотой миопатии или повышением уровня креатинфосфокиназы, и что терапия статинами, когда она клинически необходима, не должна препятствовать применению даптомицина при серьезных инфекциях (30).Дополнительные редкие побочные эффекты даптомицина включают эозинофильную пневмонию и периферическую невропатию. Следует отметить, что даптомицин демонстрирует зависящее от концентрации лекарственно-лабораторное тестовое взаимодействие с рекомбинантным тромбопластином, что приводит к ложному удлинению протромбинового времени и повышению международного нормализованного отношения. Это взаимодействие можно минимизировать, собирая эти лабораторные значения при минимальных концентрациях даптомицина в плазме (28).

Оксазолидиноны

До выпуска тедизолида в 2014 году линезолид был единственным агентом в классе оксазолидинонов.Нацеливаясь на Р-сайт 50S рибосомной субъединицы, эти бактериостатические агенты блокируют синтез бактериального белка (23). Оксазолидиноны не требуют корректировки дозы при дисфункции почек, так как большинство обоих препаратов проходят непочечный клиренс (31). Линезолид метаболизируется путем окисления до двух неактивных метаболитов, аминоэтоксиуксусной кислоты и гидроксиэтилглицина, которые накапливаются при ХБП с неизвестной клинической значимостью (32). Потенциальные риски следует сопоставить с преимуществами при использовании линезолида в этой популяции пациентов.Тридцать процентов линезолида удаляется посредством диализа , поэтому корректировка дозировки не требуется; однако рекомендуется вводить вторую из двух суточных доз после диализа (32).

Продолжительные курсы линезолида были связаны с зрительными и периферическими невропатиями и миелосупрессией. Тедизолид не связан с этими побочными эффектами, хотя долгосрочные данные о безопасности у людей после 21 дня недоступны (31). Оба агента слабо и обратимо ингибируют моноаминоксидазу-A и -B, поэтому при одновременном применении серотонинергических агентов следует соблюдать осторожность (31).

Липогликопептиды

Впервые выпущенный в 2009 году, телаванцин был первоначальным членом класса липогликопептидов, далбаванцин и оритаванцин, получивший одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2014 году. Эти агенты структурно родственны ванкомицину и имеют схожий механизм действия; однако они проявляют повышенную эффективность из-за их способности димеризоваться и прикрепляться к стенкам бактериальных клеток через липофильные боковые цепи (33). Кроме того, телаванцин и оритаванцин нарушают мембранный потенциал и проницаемость, что приводит к лизису клеток (33).Липогликопептиды представляют собой бактерицидные антибиотики, зависящие от концентрации, и их антибактериальная эффективность лучше всего коррелирует с соотношением AUC: MIC (33).

Телаванцин в первую очередь выводится через почки, 76% которого обнаруживается в моче в неизмененном виде, поэтому требуется корректировка дозы, когда клиренс креатинина падает ниже 50 мл / мин (34). На этикетках продуктов для гемодиализа официальных рекомендаций по дозировке нет; однако схемы дозирования каждые 48 часов или трижды в неделю оказались эффективными в небольшой ретроспективной серии случаев (35).В настоящее время в отношении телаванцина выдаются предупреждения в виде черного ящика в отношении нефротоксичности и повышенной смертности у пациентов с ранее существовавшим умеренным / тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл / мин), получающих лечение от бактериальной пневмонии, приобретенной в больнице или связанной с аппаратом искусственной вентиляции легких (34). ). Анализ post hoc Оценки испытаний телаванцина для лечения внутрибольничной пневмонии (ATTAIN) предполагает, что повышенная смертность в этой популяции пациентов могла быть связана с большим количеством пациентов с грамотрицательными микроорганизмами на исходном уровне в группы телаванцина и неадекватным лечением этих грамотрицательных организмов (36).Кроме того, у пациентов с тяжелой дисфункцией почек или нуждающихся в гемодиализе было продемонстрировано, что биологическая активность телаванцина в отношении S. aureus сохраняется (37). Осторожность по-прежнему оправдана, поскольку не все различия в смертности, наблюдаемые в исследованиях ATTAIN, могут быть связаны исключительно с грамотрицательной инфекцией у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин. В клинических испытаниях телаванцин имел более высокие показатели нефротоксичности по сравнению с ванкомицином, но механизм этого неизвестен (34).

Далбаванцин и оритаванцин обладают схожими фармакокинетическими характеристиками, с длинными t _1/2 и линейными кинетическими профилями. Одна треть далбаванцина выводится с мочой в неизмененном виде, и пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин рекомендуется снижение дозы. Однако не рекомендуется корректировать дозу пациентам, находящимся на диализе, поскольку их фармакокинетика аналогична пациентам с легкой и умеренной ХБП (38). Оритаванцин не удаляется гемодиализом и не изучался у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин или ESKD (39).

Поскольку оритаванцин является слабым ингибитором CYP2C9 и CYP2C19 и индуктором CYP3A4 и CYP2D6, его одновременное применение с варфарином следует тщательно контролировать из-за повышенного воздействия препарата, поскольку сообщалось о повышении средней AUC варфарина на 31% (39). ). Примечательно, что и телаванцин, и оритаванцин мешают тестам на коагуляцию (протромбиновое время, международное нормализованное соотношение, активированное частичное тромбопластиновое время и активированное время свертывания), поэтому совместное введение любого агента с нефракционированным гепарином противопоказано (34,40).

Аминогликозидные антибиотики

Аминогликозиды представляют собой бактерицидный класс антибиотиков, действие которых проявляется в ингибировании синтеза бактериального белка (41). Риски ото- и нефротоксичности заставили клиницистов ограничить их использование (42). Однако аминогликозиды сохранили активность против многих организмов с множественной лекарственной устойчивостью (Таблица 4) и поэтому по-прежнему играют важную роль в антибактериальной терапии сегодня. Они демонстрируют зависящую от концентрации фармакодинамику, отсюда пик: отношения MIC 10–12 (43) наиболее связаны с антибактериальной эффективностью при грамотрицательных инфекциях (42).Традиционно аминогликозиды дозируются путем введения более низких доз (, например, , дозы гентамицина 3–6 мг / кг в день) (44,45), разделенных на две или три дозы в день, с контролем концентрации в сыворотке для корректировки дозы. более оптимальный метод дозирования, называемый «высокая доза, увеличенный интервал», объединяет дозы в большую суточную дозу (, например, , гентамицин 7 мг / кг, вводимый один раз в день) (5), чтобы оптимизировать полученные пиковые концентрации. Поскольку высокие остаточные концентрации связаны с нефротоксичностью, интервал дозирования при использовании этого метода увеличивается до 36 или 48 часов для пациентов с нарушением функции почек, чтобы позволить им полностью исключить лекарство.Эта высокая доза с увеличенным интервалом дозирования позволяет врачам максимизировать антибактериальную эффективность, а также ограничить токсичность, поскольку интервалы увеличены достаточно долго, чтобы обеспечить элиминацию антибиотика до концентраций ≤1 мк г / мл (и в большинстве случаев до неопределяемых уровней) . Этот метод дозирования использует способность аминогликозидов вызывать «постантибиотический эффект» (42). То есть они продолжают оказывать антибактериальное действие, даже когда концентрации лекарственного средства падают ниже МПК бактерий в течение части интервала дозирования.

Таблица 4.

Различный спектр активности антибиотиков и леченные инфекционные заболевания (41,51)

Клиницисты должны проявлять осторожность при использовании этой высокой дозы с увеличенным интервалом дозирования у пациентов с клиренсом креатинина <30-40 мл / мин, поскольку эти пациенты не способен эффективно удалять аминогликозиды. Высокие дозы потенциально могут вызвать длительное повышение концентраций аминогликозидов, что в конечном итоге приведет к токсичности. Для этих пациентов по-прежнему рекомендуется традиционное дозирование с тщательным терапевтическим контролем.

Пациентам, находящимся на диализе, аминогликозиды обычно назначают после каждого сеанса диализа, чтобы предотвратить их значительное удаление гемодиализом (5). Интересный способ оптимизации фармакодинамики аминогликозидов при диализе на самом деле включает введение больших доз перед гемодиализом для оптимизации антибактериального уничтожения и использование увеличенного клиренса, достигаемого в процессе гемодиализа, для снижения концентраций и предотвращения токсичности. Эффективность этого метода дозирования требует дальнейшей оценки, но заслуживает дальнейшего изучения и рассмотрения, особенно у пациентов, получающих регулярный диализ и борющихся с опасными для жизни грамотрицательными инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью (46).

Фторхинолоны

Фторхинолоны широко назначаются в Соединенных Штатах с момента их первоначального выпуска в конце 1980-х годов из-за их широкого противомикробного действия, доступности пероральной лекарственной формы и эффективности при различных инфекционных заболеваниях. В настоящее время на рынке США для системного применения доступны пять фторхинолонов: ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин и делафлоксацин. Эти бактерицидные агенты нацелены и подавляют синтез ДНК за счет ингибирования ДНК-гиразы у грамотрицательных бактерий и топоизомеразы IV у грамположительных бактерий (47).

Фторхинолоны обладают высокой пероральной биодоступностью и отличным проникновением в ткани (47). Классически эти агенты классифицируются как имеющие зависящую от концентрации фармакодинамику. Интересно, что во многих фармакодинамических исследованиях фторхинолонов сообщается, что соотношение AUC: MIC для свободного (несвязанного лекарственного средства) лучше коррелирует с клиническим излечением, тогда как соотношение свободный пик: MIC измеряет возможность возникновения бактериальной устойчивости (48). Исходя из их фармакодинамических характеристик интервал дозирования следует увеличить, но дозу сохранить.За исключением моксифлоксацина, фторхинолоны выводятся почками и потребуют корректировки дозы у пациентов с нарушением функции почек (47).

Разрыв сухожилия, периферическая невропатия и эффекты ЦНС — это некоторые из серьезных побочных эффектов, связанных с фторхинолонами, которые заставили Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2016 году опубликовать предупреждение о безопасности, рекомендующее ограничения их использования при неосложненных инфекциях в ситуациях, когда нет альтернативные варианты лечения (49).В июле 2018 г. были внесены изменения в маркировку для всего класса, чтобы подчеркнуть риск побочных эффектов для психического здоровья и гипогликемической комы (50).

У пациентов с ХБП между фосфатсвязывающими средствами и фторхинолонами происходит важное, но иногда упускаемое из виду лекарственное взаимодействие. Известно, что фторхинолоны образуют хелат с двух- и трехвалентными катионами, что приводит к снижению абсорбции антибиотиков и потенциально неэффективному лечению (5). Кроме того, следует соблюдать осторожность при сочетании фторхинолонов с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как противорвотные, антиаритмические и антипсихотические средства (51).

Сульфаметоксазол-триметоприм

Сульфаметоксазол, как и другие сульфонамиды, является конкурентным ингибитором дигидроптероатсинтазы, бактериального фермента, участвующего в производстве предшественника фолиевой кислоты (51). В Соединенных Штатах сульфаметоксазол доступен только в сочетании с триметопримом, антибиотиком, который ингибирует дигидрофолатредуктазу, последующий фермент, также участвующий в производстве фолиевой кислоты. Триметоприм в 20–100 раз более эффективен, чем сульфаметоксазол, поэтому для достижения фармакодинамических целей и максимальной эффективности концентрации сульфаметоксазола должны быть в 20 раз выше концентрации триметоприма (51).

t _1/2 сульфаметоксазола и триметоприма у лиц с нормальной функцией почек колеблются от 9 до 11 и от 10 до 15 часов соответственно. Эти t _1/2 становятся пролонгированными при заболевании почек, с t _1/2 на 20–50 часов и 24 часа, соответственно, при ESKD (52–54). Один из метаболитов сульфаметоксазола, N4-ацетил-сульфаметоксазол, в основном выводится почками и может накапливаться у пациентов с уремией, хотя значение этого остается неизвестным (53).

Дозу сульфаметоксазол-триметоприма следует уменьшить у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин (54). Гемодиализ умеренно эффективен в устранении обоих препаратов, что приводит к снижению их t _1/2 до нормальных значений во время сеанса гемодиализа (54,55).

Сульфаметоксазол-триметоприм обычно является безопасным лекарством с четко выраженными побочными эффектами. Расстройство желудочно-кишечного тракта встречается у 3–8% пациентов.Гематологические побочные эффекты встречаются реже, но включают мегалобластную анемию, лейкопению (особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом) и тромбоцитопению (54,56). Триметоприм связан с гиперкалиемией, поскольку он дозозависимо ингибирует чувствительные к амилориду натриевые каналы в дистальных отделах нефрона. Считалось, что это наиболее вероятно у пациентов, получающих высокие дозы, но гиперкалиемия может возникнуть при стандартных дозах лекарства, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (57).

Споры вокруг нефротоксического потенциала сульфаметоксазол-триметоприма у пациентов с ХБП (10). Некоторые авторы сообщают об ухудшении функции почек у пациентов, принимающих антибиотик (58,59), тогда как другие не смогли подтвердить связь (60). Нефротоксичность, по-видимому, связана с сульфонамидным компонентом, который может вызывать гиперчувствительный интерстициальный нефрит, тубулярный некроз или кристаллурию (10). Следует также отметить, что триметоприм снижает канальцевую секрецию креатинина, что может вызывать повышение сывороточного креатинина без какого-либо реального изменения СКФ (10).

Назначение антибиотиков затруднено, особенно пациентам с заболеванием почек. Однако знание фармакологии лекарственного средства, его места в терапии, а также фармакокинетических и фармакодинамических соображений может помочь клиницисту оптимизировать использование антибиотиков, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать побочные эффекты у пациентов. Ресурсы и руководства действительно существуют, чтобы помочь в оптимизации дозы (61–63), хотя рекомендации не являются последовательными или применимыми во всех клинических ситуациях (, например, , AKI, различные методы заместительной почечной терапии) (4,64).Список ресурсов для дозирования лекарств у пациентов с ХБП был включен в дополнительную таблицу 1. При просмотре литературы для рекомендаций по дозировке важно выбрать более свежие исследования, в которых используются аналогичные технологии диализа, поскольку стратегии оптимизации фармакодинамики и технологии диализа продолжают развиваться. . Однако практические знания фармакологии антибиотиков могут помочь клиницисту в принятии продуманных решений о назначении лекарств, направленных на максимальное повышение эффективности и ограничение побочных эффектов у особо уязвимых групп населения.

Авторские права © 2019 Американского общества нефрологов

(PDF) Макролидные антибиотики блокируют поток аутофагии и повышают чувствительность к бортезомибу посредством индукции CHOP в миеломных клетках, опосредованной стрессом эндоплазматического ретикулума

МОРИ ЯЙ и др. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

155 0

18. Фелс Д.Р., Йе Дж., Сеган А.Т. и др.: Предпочтительная цитотоксичность бортезомиба

по отношению к гипоксическим опухолевым клеткам за счет сверхактивации путей стресса эндоплазматического ретикулума

.Cancer Res 68: 9323-9330,

2008.

19. Ri M, Iida S, Nakashima T, et al: Бортезомиб-резистентная миелома

клеточные линии: роль мутировавшего PSMB5 в предотвращении накопления развернутых белков и фатального стресса ER. Leukemia 24:

1506-1512, 2010.

20. Рон Д. и Уолтер П. Интеграция сигнала в ответ развернутого белка эндоплазматического ретикулума

. Нат Рев Мол Cell Biol 8:

519-529, 2007.

21. Герр I и Дебатин К.М.: Реакция на клеточный стресс и апоптоз в терапии рака

. Blood 98: 2603-2614, 2001.

22. Verfaillie T, Salazar M, Velasco G и Agostinis P: Связывание стресса ER

с аутофагией: потенциальные последствия для лечения рака. Int

J Cell Biol 2010: 930509, 2010.

23. Мидзусима Н. и Левин Б. Аутофагия в развитии и дифференцировке млекопитающих. Nat Cell Biol 12: 823-830, 2010.

24.Jank u F, McCon key DJ, Hong DS и Kur zro ck R: Аутофагия как цель

для противоопухолевой терапии. Nat Rev Clin Oncol 8: 528-539, 2011.

25. Киркин В., МакЭван Д.Г., Новак I. и Дикич I. Роль убиквитина

в селективной аутофагии. Mol Cell 34: 259-269, 2009.

26. Корольчук В.И., Мензис Ф.М. и Рубинштейн Д.К .: Механизмы

перекрестного взаимодействия между лизосомными системами убиквитин-протеасома и аутофагия-

. FEBS Lett 584: 1393-1398, 2010.

27. Мидзусима Н. и Йошимори Т. Как интерпретировать LC3 immu-

noblotting. Autophagy 3: 542-545, 2007.

28. Накамура М., Кикукава Ю., Такея М., Мицуя Х. и Хата Н:

Кларитромицин ослабляет аутофагию в клетках миеломы. Int J

Oncol 37: 815-820, 2010.

29. Ренна М., Шаффнер С., Браун К. и др.: Азитромицин блокирует аутофагию

и может предрасполагать пациентов с кистозным фиброзом к бактериальной инфекции мико-

.J Clin Invest 121: 3554-3563, 2011.

30. Мория С., Миядзава К., Кавагути Т., Че XF и Томода А:

Вовлечение стресс-опосредованного эндоплазматического ретикулума индукции CHOP

(GADD153) в цитотоксичность 2-аминофеноксазин-

3-он в раковых клетках. Int J Oncol 39: 981-988, 2011.

31. Шен Д., Коулман Дж., Чан Э, Николсон Т.П., Дай Л., Шеппард П.В.

и Паттон В.Ф .: Новые методы на основе клеток и тканей для обнаружения

накопление неправильно свернутых и агрегированных белков в пределах

агресом и телец включения.Cell Biochem Biophys 60:

173-185, 2011.

32. Klionsky DJ, Abdalla FC, Abeliovich H, et al: Руководство для

использование и интерпретация анализов для мониторинга аутофагии.

Аутофагия 8: 445-544, 2012.

33. Komatsu S, Miyazawa K, Moriya S, et al: Кларитромицин

усиливает индуцированную бортезомибом цитотоксичность посредством эндоплазматической индукции

ретикулума и индуцирования 9153OP, опосредованного GAD (GAD) (GAD)

аутофагия в клетках рака груди.Int J Oncol 40: 1029-1039, 2012.

34. Nawrocki ST, Carew JS, Maclean KH, et al: Myc регулирует

образование агресом, индукцию Noxa и апоптоз в ответе

на комбинацию бортезомиба. и САХА. Кровь

112: 2917-2926, 2008.

35. Табас I и Рон Д. Интеграция механизмов апоптоза

, вызванного стрессом эндоплазматического ретикулума. Nat Cell Biol 13:

184-190, 2011.

36. Bays NW, Gardner RG, Seelig LP, Joazeiro CA и Hampton RY:

Hrd1p / Der3p — это заякоренная в мембране убиквитин-лигаза, необходимая

для ER- связанная деградация.Nat Cell Biol 3: 24-29, 2001.

37. Цай YC и Вайсман AM: Убиквитилирование в ERAD: изменение

вперед? PLoS Biol 9: e1001038, 2011.

38. Lee JY, Koga H, Kawaguchi Y, et al: HDAC6 контролирует созревание авто-

фагосом, необходимое для убиквитин-селективной

аутофагии контроля качества. EMBO J 29: 969-980, 2010.

39. Hideshima T, Bradner JE, Wong J, Chauhan D, Richardson P,

Schreiber SL и Anderson KC: низкомолекулярное ингибирование

функции протеасом и агресом вызывает синергетический эффект.

Противоопухолевая активность при множественной миеломе.Proc Natl Acad Sci USA

102: 8567-8572, 2005.

40. Родригес Гонсалес А., Лин Т., Икеда А. К., Симмс Уолдрип Т., Фу С.

и Сакамото К. М.: Роль агресомных путей в развитии рака:

, нацеленный на деградацию белка, зависимую от гистондеацетилазы 6.

Cancer Res 68: 2557-2560, 2008.

41. Милани М., Ржимски Т., Меллор Х.Р., Пайк Л., Боттини А., Дженерали Д.

и Харрис А.Л .: Роль стабилизации ATF4 и аутофагии в сопротивлении

клеток рака молочной железы, обработанных бортезомибом.Cancer

Res 69: 4415-4423, 2009.

42. Rzymski T, Milani M, Singleton DC и Harris AL: роль

ATF4 в регуляции аутофагии и устойчивости к лекарствам и гипоксии

. Cell Cycle 8: 3838-3847, 2009.

43. Rzymski T, Milani M, Pike L, et al: Регулирование аутофагии с помощью

ATF4 в ответ на тяжелую гипоксию. Онкоген 29: 4424-4435,

2010.

44. Schafranek L, Leclercq TM, White DL и Hughes TP:

Кларитромицин усиливает индуцированную дазатинибом гибель клеток хронического

клеток миелоидного лейкоза путем ингибирования поздней стадии аутофагии. .

Leuk Lymphoma 54: 198-201, 2013.

45. Carella AM, Beltrami G, Pica G, Carella A и Catania G:

Кларитромицин потенцирует лечение ингибиторами тирозинкиназы

у пациентов с устойчивым хроническим миелоидным лейкозом. Leuk

Lymphoma 53: 1409-1411, 2012.

46. Gay F, Rajkumar SV, Coleman M, et al: Кларитромицин

(биаксин) -леналидомид-низкие дозы дексаметазона (BiRd) по сравнению с

-lenalidom -доза дексаметазона (Rd) для вновь диагностированной миеломы

.Am J Hematol 85: 664-669, 2010.

47. Niesvizky R, Jayabalan DS, Christos PJ, et al: Bi RD (Биаксин

[кларитромицин] / Ревлимид [леналидомид] / дексаметазон)

Комбинированная терапия приводит к высокая частота полного и общего ответа

при не получавшей лечения симптоматической множественной миеломе.

Blood 111: 1101-1109, 2008.

48. Mikasa K, Sawaki M, Kita E, et al:

для пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легких с

для значительного выживания. лечение кларитромицином.Химиотерапия 43: 288-296,

19 9 7.

49. Охара Т., Моришита Т., Сузуки Н., Масаока Т., Исии Н. и Хиби Т:

Антибиотики непосредственно вызывают апоптоз в клетках В-клеточной лимфомы

, полученных из Мыши BALB / c. Anticancer Res 24: 3723-3730,

2004.

50. Вада Т., Сата М., Сато Дж. И др.: Кларитромицин подавляет активность клеток аденокарциномы легких человека. Химиотерапия 53:

77-84, 2007.

51.Яцунами Дж., Фукуно Ю., Нагата М. и др.: Рокситромицин и

кларитромицин, 14-членные кольцевые макролиды, усиливают

противоопухолевую активность цитотоксических агентов против клеток меланомы мыши B16

. Cancer Lett 147: 17-24, 1999.

52. Хамада К., Кита Е., Саваки М., Микаса К. и Нарита Н.: Противоопухолевый эффект

эритромицина у мышей. Chemotherapy 41: 59-69, 1995.

53. Yamamoto A, Tagawa Y, Yoshimori T., Moriyama Y, Masaki R

и Tashiro Y: Balomycin A1 предотвращает созревание аутофагических вакуолей

, ингибируя слияние аутофагосом и

лизосом в клеточной линии гепатомы крысы, клетки H-4-II-E.Cell Struct

Funct 23: 33-42, 1998.

54. Klionsky DJ, Elazar Z, Seglen PO и Rubinsztein DC: Блокирует ли

бафиломицин A1 слияние аутофагосом с

лизосомами? Autophagy 4: 849-950, 2008.

Цвиттерионная мембрана для нанофильтрации с высоким потоком, созданная методом введения in-situ для разделения моновалентной соли / антибиотиков

Основные моменты

•: DEEDA и 1,3-PS были использованы для подготовить цвиттерионную мембрану.
•: Цвиттерионная мембрана продемонстрировала высокую проницаемость и противообрастающие свойства.
•: Цвиттерионная мембрана может обеспечить быстрое разделение ERY / NaCl.

Реферат

Разделение одновалентной соли и антибиотиков имеет жизненно важное значение в области мембран. В этой работе цвиттерионная полиамидная мембрана была приготовлена путем включения N, , N -диэтилэтилендиамина (DEEDA) в процесс межфазной полимеризации.Затем цвиттерионы вводили в матрицу мембраны посредством реакции прививки 1,3-пропансултоном (1,3-ПС). Полученная цвиттерионная мембрана продемонстрировала оптимальную проницаемость 14,6 лм ^-2 ч ^-1 бар ^-1 и высокую степень отторжения органических веществ. Между тем, из-за включения цвиттерионов цвиттерионная мембрана показала меньшее отторжение одновалентной соли по сравнению с исходной полиамидной мембраной. Таким образом, цвиттерионная мембрана проявляла эффективную способность к разделению одновалентной соли / антибиотиков, когда в качестве экспериментального раствора был выбран раствор смеси NaCl / эритромицин.Когда бычий сывороточный альбумин использовался в качестве загрязнителя, цвиттерионная мембрана также проявляла противообрастающие свойства. Эта работа предоставила простой способ получить цвиттерионную мембрану с эффективной способностью разделять одновалентную соль / антибиотики, что способствовало развитию цвиттерионов в области применения мембран для нанофильтрации.

Ключевые слова

Введение цвиттерионов in-situ

Цвиттерионная мембрана

Разделение NaCl / эритромицина

Противообрастающие свойства

Высокая проницаемость

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Ссылки на статьи

ФЛУКЛОКСАЦИЛЛИН 500 мг КАПСУЛЫ | Drugs.com

Активное (ые) вещество (а): ФЛУКЛОКСАЦИЛЛИН / ФЛУКЛОКСАЦИЛЛИН НАТРИЯ / ФЛУКЛОКСАЦИЛЛИН МОНОГИДРАТ НАТРИЯ

Информационный листок: Информация для пациента

ФЛУКЛОКСАЦИЛЛИН 250MG КАПСУЛЫ 500000 ФЛЮКЛОКСАЦИЛЛ
FLUCLGOXAC000 все внимательно прочтите до
вы начнете принимать это лекарство, потому что
содержит важную информацию для вас.
• Сохраните эту брошюру. Возможно, вам придется прочитать
еще раз.
• Если у вас возникнут дополнительные вопросы, обратитесь к своему врачу или фармацевту
.
• Это лекарство было прописано вам только
. Не передавайте это другим. Это может
причинить им вред, даже если у них
признаки болезни такие же, как у вас.
• Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, обратитесь к своему врачу или фармацевту
. Сюда входят
возможных побочных эффектов, не перечисленных в данном информационном листке.
См. Раздел 4.

Что находится в этой брошюре
1 W
что ваше лекарство и что оно используется
для
2 W
что вам нужно знать перед тем, как вы
примите лекарство
3 H
как принять лекарство
4 P
возможные побочные эффекты
5 H
как хранить ваше лекарство
6 C
содержимое упаковки и другая информация

1 W
что ваше лекарство и что оно
используется для
флуклоксациллин — используемый антибиотик для лечения
инфекций, убивая бактерии, которые могут их вызвать.Он принадлежит к группе антибиотиков под названием
«пенициллины».

• У вас проблемы с печенью, так как это лекарство
может вызвать их ухудшение

• Вам 50 лет и старше
• У вас есть другие серьезные заболевания (кроме инфекции
, которую лечит это лекарство)

• Вы принимаете это лекарство в течение длительного времени, так как рекомендуется
регулярных тестов функции печени и почек

• Вы соблюдаете диету с ограничением натрия
• Вы принимаете или будете принимать
парацетамол
Существует риск крови и нарушение жидкости
(метаболический ацидоз с высоким анионным разрывом), который
возникает при повышении кислотности плазмы
, когда флуклоксациллин используется
одновременно с парацетамолом, особенно
в определенных группах пациентов из группы риска, например.грамм.
пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сепсисом или
недоеданием, особенно если используются максимальные суточные
доз парацетамола. Метаболический ацидоз с высоким анионным разрывом
— серьезное заболевание,
которое необходимо срочно лечить.

Другие лекарства и флуклоксациллин
Капсулы
Сообщите своему врачу или фармацевту, прежде чем принимать это лекарство
, если вы принимаете какие-либо другие лекарства, особенно
:
• Пробенецид или сульфинпиразон (используется для лечения подагры
)
• Метотрексат (химиотерапевтический препарат)
• Пероральная вакцина от брюшного тифа (антибиотики могут снизить ее эффективность.
)
• Сугаммадекс (используется с общими анестетиками)
• Пиперациллин (антибиотик, вводимый путем инъекции)
• Варфарин (лекарство для предотвращения свертывания крови)

Флюклоксациллин используется для лечения :
• инфекции грудной клетки
• инфекции горла или носа
• инфекции уха
• инфекции кожи и мягких тканей
• сердечные инфекции
• инфекции костей и суставов
• менингит
• инфекции пищеварительной системы
• инфекции крови
• почки, мочевой пузырь или инфекции уретры (трубка, по которой
переносит мочу из мочевого пузыря).

Некоторые лекарства могут влиять на работу других
. Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете
, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства
. Это означает лекарства, которые вы
купили сами, а также лекарства по рецепту врача
.

Флуклоксациллин также можно использовать для предотвращения
инфекций во время серьезных хирургических вмешательств, особенно сердечных
или ортопедических операций.

В данном лекарственном средстве содержится примерно
52.3 мг натрия на грамм. Следует принять во внимание
пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия
.

2 W
то, что вам необходимо знать перед тем, как вы
примите лекарство
Не принимайте это лекарство, если:
• У вас аллергия на флуклоксациллин или другие антибиотики пенициллина
(см. Симптомы в разделе
4).
• У вас аллергия на какие-либо другие ингредиенты
этого лекарства (перечислены в разделе 6).
• Ранее вы страдали проблемами с печенью
(e.грамм. желтуха) после приема флуклоксациллина.
• У вас возникла аллергическая реакция на β-лактамные антибиотики
(например, пенициллины, цефалоспорины).

Предупреждения и меры предосторожности
Поговорите со своим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать
это лекарство, если:
• Вы страдаете от проблем с почками, так как
вам может потребоваться более низкая доза, чем обычно (судороги
могут возникать очень редко у пациентов с проблемами почек
кто принимает высокие дозы)

Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью,
вы считаете, что беременны или планируете беременность,
проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед тем, как
начнете принимать это лекарство.

Ваше лекарство содержит натрий

3 H
Как принимать лекарство
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач
или фармацевт. Их указания могут
отличаться от информации, содержащейся в этой брошюре
. На этикетке фармацевта должно быть указано, сколько принимать
и как часто. Если вы не уверены, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом
.
Принимайте это лекарство, когда у вас пустой желудок.
Это означает за час до еды или через 2 часа после
еды.Важно, чтобы вы принимали лекарство
в правильное время.
Доза будет зависеть от пациента и будет определена врачом. Однако обычные дозы
для каждой возрастной группы составляют:

Взрослые (включая пожилых)
• Обычная доза составляет 250 мг четыре раза в день.
• Инфекция костей или сердца: до 8 г в день в
разделенных дозах с интервалом от шести до восьми часов.

• Хирургическая профилактика: от 1 до 2 г внутривенно при индукции
Продолжение в начале следующей колонки
BBBA1580

анестезия с последующим введением 500 мг каждые шесть часов
Продолжение на странице
до 72 часов.

Применение у детей и подростков
Дети (10-18 лет): 250 мг четыре раза
в день
Дети (2-10 лет): 125 мг четыре раза
в день
Дети до 2 лет: 62,5 мг четыре раза раз
ежедневно

Пациенты с проблемами почек
Если вы страдаете тяжелой почечной недостаточностью, ваш врач
назначит вам более низкие или меньшие дозы.

Если вы приняли больше лекарства, чем
, вам следует
Если вы (или кто-то другой) случайно приняли слишком много
вашего лекарства, немедленно обратитесь к врачу или фармацевту
.
Если вы забыли принять лекарство
Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните
, а затем продолжайте, как прежде. Не принимайте двойную дозу
, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать лекарство
Продолжайте принимать лекарство, пока ваш врач не скажет
вам прекратить. Не прекращайте принимать
только потому, что вам стало лучше. Если вы прекратите принимать лекарство,
ваша инфекция может вернуться или ухудшиться. Если после приема всех лекарств вы все еще чувствуете себя плохо,
, сходите и обратитесь к врачу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства
, спросите своего врача или фармацевта.

4 P
Возможные побочные эффекты
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты
, хотя они возникают не у всех. Если
они имеют место, они, скорее всего, будут временными, а
— несерьезными. Однако некоторые из них могут быть серьезными, и
нуждаются в медицинской помощи.

ПРЕКРАТИТЕ прием капсул флуклоксациллина и
немедленно обратитесь к врачу, если у вас
:
• аллергия или гиперчувствительность, включая зудящую сыпь,
зуд, боль во рту или глазах, отек лица,
губ, горла или языка или проблемы с дыханием
• тяжелая, возможно, кровянистая диарея
• желтуха (желтый цвет кожи и
белков глаз), гепатит (воспаление печени) иногда эти воздействия на печень могут быть
отсрочены на срок до 2 месяцев после завершения лечения

• тяжелая кожная сыпь с гиперемией, лихорадка, волдыри или язвы
(синдром Стивенса-Джонсона)
• сильная сыпь с покраснением, шелушением и припухлостью
кожи, которая выглядит как ожог (токсический эпидермальный некролиз
).

Сообщите своему врачу, если вы заметите какой-либо из следующих эффектов
:
Общие (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
• диарея, расстройство желудка и плохое самочувствие должны быть легкими и исчезнуть через несколько дней.
Очень редко (им может быть подвержено до 1 человека из 10 000):

• затруднение отхождения воды или крови с мочой

(может быть признаком воспаления почек)

• необычное кровотечение или кровоподтеки, анемия (

мая)

вызвано изменением количества клеток крови (
клеток)
• суставными или мышечными болями или лихорадкой (может развиться через 2
дней после начала лечения)
• увеличением количества лейкоцитов в крови
(эозинофилия)
• случаи аномалий крови и жидкости (метаболический ацидоз с высоким содержанием анионов
разрыва), который возникает, когда
наблюдается повышение кислотности плазмы, когда
флуклоксациллин используется одновременно с
парацетамолом, как правило, при наличии факторов риска
(см. раздел 2).

Проконсультируйтесь с врачом, если у вас возникли проблемы
при приеме этого лекарства, даже если вы думаете, что проблемы
не связаны с лекарством,
или не указаны в данном информационном листке.

Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом
. Сюда входят любые возможные побочные эффекты
, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах
напрямую через схему желтой карточки на
www.mhra.gov.uk/yellowcard.Сообщив о побочных эффектах
, вы поможете получить больше информации о безопасности этого лекарства
.

5 H
для хранения вашего лекарства
ХРАНИТЕ ДАННОЕ ЛЕКАРСТВО В НЕДОСТУПНОСТИ И
ДОСТУПНЫМ ДЛЯ ДЕТЕЙ
Не используйте это лекарство после истечения срока годности
, указанного на этикетке после EXP. Дата истечения срока
относится к последнему дню этого месяца.
Securitainers: хранить при температуре ниже 25 ° C. Хранить в оригинальной упаковке
. Емкость
держать плотно закрытой для защиты от света и влаги
.
Блистерные упаковки: хранить при температуре ниже 25oC. Не открывайте
пакет из фольги, пока продукт не будет готов к использованию.
После открытия пакет из фольги можно выбросить.
Храните продукт во внешней картонной коробке для защиты
от света и влаги.
Верните все оставшиеся лекарства фармацевту.
Не выбрасывайте лекарства в канализацию
или с бытовыми отходами. Спросите у фармацевта, как
выбросить лекарства, которые вы больше не применяете. Эти меры
помогут защитить окружающую среду.

6 C
Содержание упаковки и другая информация

Что содержат флуклоксациллин в капсулах
Действующим веществом является флуклоксациллин в виде
флуклоксациллина натрия.
Другие ингредиенты: гликолят натрия крахмал
, стеарат магния, красный оксид железа
(E172), желтый оксид железа (E172), черный оксид железа
(E172), диоксид титана (E171) и желатин.
Дополнительную информацию о натрии см. В разделе 2
.

Как выглядят капсулы флуклоксациллина
и содержимое упаковки
Капсулы 250 мг непрозрачного карамельного цвета и
серого цвета, напечатанные черными чернилами «FXN 250».Капсулы
содержат гранулированный порошок грязно-белого цвета.
Капсулы по 500 мг непрозрачного карамельного цвета и
серого цвета, напечатанные черными чернилами FXN 500. Капсулы
содержат гранулированный порошок грязно-белого цвета.
Обе дозы доступны в следующих упаковках
размеров:
Securitainers доступны в упаковках по 15, 18,
20, 21, 28, 30, 50, 100, 250 и 500 капсул. Блистерные упаковки
доступны в упаковках по 15, 18,
20, 21, 28, 30, 50, 100, 250 и 500 капсул.
Доступны не все размеры упаковок.

Владелец регистрационного удостоверения и производитель

Athlone Laboratories Limited, Ballymurray, Co.
Роскоммон, Ирландия.
Распространяется: Actavis, Barnstaple, EX32 8NS, UK
PL06453 / 0015
PL06453 / 0016
Последнее обновление данного информационного листка датируется декабрем 2017 г.