Кеторол при гв: Кеторол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Ketorol таб. покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 20 шт. (33817) — Торговый Дом «Аюрведа»

Разное

Кеторол при гв: Кеторол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Ketorol таб. покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 20 шт. (33817)

Содержание

кеторол при кормлении грудью — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Скажу честно, стащила эту информацию, но думаю она будет полезна.

Малыш уже рожден, но связь между ним и мамой еще сохраняется через грудное кормление, словно через вторую пуповину. Грудное молоко, несомненно, уникально. Оно способно не только накормить малыша, но и обеспечить ему здоровье, защитить от развития аллергии, респираторно-вирусных заболеваний, дисбактериоза, заболеваний обмена веществ, инфекционных заболеваний и т.д. Но иногда радость и удовольствие от кормления могут быть омрачены нездоровьем мамы. При этом, если маме надо лечиться, она осознает, что прием препарата может не только помочь ей, но и, возможно, навредить ребенку. Поэтому при выборе терапии обязательно нужно учитывать, не повредит ли препарат ребенку, не снизит ли выработку молока, существует ли возможность обойтись не медикаментозными средствами лечения. Лекарственная терапия синтетическими препаратами Вот что рекомендует ВОЗ «. ..Лекарственную терапию кормящим матерям следует по возможности избегать. Если лекарства показаны, то следует сначала выбрать те, которые окажут наименьшее негативное воздействие на ребенка. Кормящая женщина должна принимать лекарства предпочтительно во время или сразу же после кормления, чтобы избежать периода максимальной концентрации их в крови (и молоке). Количество препарата, которое перейдет в молоко зависит от ряда фармакокинетических фактор. Точные данные можно получить из данных исследований, изданных в литературе (справочниках). Обязательно предупредите Вашего лечащего врача, что Вы кормите грудью. Почти к каждому препарату есть заменитель, совместимый с грудным кормлением. Препараты для лечения дыхательных путей и аллергических заболеваний.
астмопент Совместим с кормлением грудью
атровент Совместим с кормлением грудью
сальбутомол Совместим с кормлением грудью
беротек Совместим с кормлением грудью
теофиллин Применять с осторожностью
лазолван Совместим с кормлением грудью
Ацетилцистеин Совместим с кормлением грудью
Карбоцистеин Совместим с кормлением грудью
бромгексин Не совместим с кормлением грудью
Синекод Совместим с кормлением грудью
Стоптуссин Совместим с кормлением грудью
Эриус Не совместим с кормлением грудью
Клемастин С осторожностью
Тавегил С осторожностью
Кларитин Не совместим с кормлением грудью
Телфаст Не совместим с кормлением грудью
Фервекс С осторожностью
Супрастин Не совместим с кормлением грудью
Зиртек Не совместим с кормлением грудью
Кестин Не совместим с кормлением грудью Средства применяемые при заболеваниях органов пищеварения
Ранитидин(гистак) Не совместим с кормлением грудью
Фамотидин Не совместим с кормлением грудью
Циметидин Не совместим с кормлением грудью
Гастроцепин Совместим с кормлением грудью
Омепразол Не совместим с кормлением грудью
Алмагель Совместим с кормлением грудью
Викалин, десмол Совместим с кормлением грудью
Ренни Совместим с кормлением грудью
Де-нол Не совместим с кормлением грудью
Вентер С осторожностью
Но-шпа Совместим с кормлением грудью
Активир. уголь Совместим с кормлением грудью
Смекта Совместим с кормлением грудью
Имодиум Не совместим с кормлением грудью
Бисакодил С осторожностью
Касторовое масло Совместим с кормлением грудью
Лактулоза Совместим с кормлением грудью
Гутталакс Совместим с кормлением грудью
Регулакс Совместим с кормлением грудью
Линекс Совместим с кормлением грудью
Бифидумбактерин Совместим с кормлением грудью
Бактисубтил Совместим с кормлением грудью
Аллахол Совместим с кормлением грудью
Креон Совместим с кормлением грудью
Мезим форте Совместим с кормлением грудью
Фестал Совместим с кормлением грудью
Карсил Совместим с кормлением грудью
Эссенциале форте Совместим с кормлением грудью
Препараты для Эндокринной патологии:
Инсулин Совместим с кормлением грудью
Глюкобай Не совместим с кормлением грудью
Манинил Не совместим с кормлением грудью
Сиофор Не совместим с кормлением грудью
L — тироксин Совместим с кормлением грудью
Тиреокомб Совместим с кормлением грудью
Мерказолил Не совместим с кормлением грудью
Даназол Не совместим с кормлением грудью
Дюфастон Совместим с кормлением грудью
Утрожестан Не совместим с кормлением грудью
Эстрогенсодержащие средства Не совместим с кормлением грудью
Дексаметазон Совместим с кормлением грудью при разовом применении
Преднизолон Совместим с кормлением грудью
Гидрокортизон Совместим с кормлением грудью
Витамины и минералы Аскорбиновая кислота Совместим с кормлением грудью
Никотиновая кислота Совместим с кормлением грудью
Рибофлавин Совместим с кормлением грудью
Фолиевая кислота Совместим с кормлением грудью
Витамин А, Д Совместим с кормлением грудью
Поливитамины(Витрум Пренатал, Матерна, Прегнавит, Элевит) Совместим с кормлением грудью
Калия йодид Не совместим с кормлением грудью
Седативные средства: Бромиды Не совместим с кормлением грудью
Ново-пассит Совместим с кормлением грудью
Анальгетики, жаропонижающие, противоспалительные,местноанастезирующие:
Анальгин Совместим с кормлением грудью
Парацетамол(калпол, панадол, тейленол, эффералган, аскофен, солпадеин, колдракс, фервекс) Совместим с кормлением грудью
Ибупрофен Совместим с кормлением грудью
Седалгин С осторожностью
Ацетилсалициловая кислота(аспирин) Не совместим с кормлением грудью
Баралгин Совместим с кормлением грудью
Спазмалгон Совместим с кормлением грудью
Кеторол Не совместим с кормлением грудью
Трамал Не совместим с кормлением грудью
Диклофенак(вольтарен, ортофен) С осторожностью
Напроксен С осторожностью
Пироксикам Совместим с кормлением грудью
Лидокаин Совместим с кормлением грудью
Новокаин Совместим с кормлением грудью
Ультракаин Не совместим с кормлением грудью
Противомикробные средства:
Пенициллины(амоксициллин, флемоксин солютаб, амоксиклав, оксациллин) Совместимы с кормлением грудью. Но теоретически могут вызвать аллергическую реакцию
Цефалоспорины I -пок.(цефадроксил, кефзол, цефазолин) Совместимы с кормлением грудью.
Цефалоспорины I I -пок.(цефуроксим) Совместимы с кормлением грудью
Цефалоспорины I I I -пок.(цефотаксим, цефабол, фортум, клафоран) Совместимы с кормлением грудью
Цефалоспорины IV -пок.(максипим) Совместимы с кормлением грудью
Аминогликозиды(амикацин, гентамицин) С осторожностью
Тетрациклины(вибрамицин, тетрациклин) С осторожностью
Макролиды: сумамед, вильпрафен, клабакс, рулид С осторожностью
Макропен, ровамицин Не совместимы с кормлением грудью
Линкозамиды(далацин, клиндамицин) Не совместимы с кормлением грудью
Сульфаниламиды: сульфадиметоксин, норсульфазол Совместимы с кормлением грудью
Бактрин, бисептол, септрин Не совместимы с кормлением грудью
Фторхинолоны(норбактин, заноцин, ципролет) Не совместимы с кормлением грудью
Нитрофураны(фурацилин, фурадонин, макмирор, фуразалидон) Совместимы с кормлением грудью
Противопротозойные средства::
метронидазол, делагил Совместимы с кормлением грудью
Тиберал Не совместим с кормлением грудью
Противогрибковые средства
: клотримазол, пимафуцин, нистатин Совместимы с кормлением грудью
Низорал, ламизил, дифлюкан, миконазол Не совместимы с кормлением грудью
Фитотерапия Этот метод пользуется особой популярностью среди ростовчан. И, конечно же, неспроста. Лечение травами и ягодами безопаснее и мягче, чем прием синтетических препаратов, на растительные препараты реже возникает аллергическая реакция. Но не все травы абсолютно безвредны. Некоторые могут содержать сильнодействующие биологически активные вещества. Поэтому бесконтрольное лечение фитопрепаратами, на свой страх и риск может оказаться опасным. Вот небольшой список фитопрепаратов, от применения которых кормящей женщине следует отказаться.
клюква Может вызвать аллергическую реакцию у ребенка
листья мяты Может вызвать усиление срыгиваний у ребенка, снижает количество молока
анис Содержит растительные эстрогены, которые могут снизить выработку молока
аир тростниковый Содержит бетта-азарон, вызывающий рак у животных
алоэ-вера Вопреки распространенному совету, смазывать его соком соски при трещинах, этого делать нельзя! Алоэ содержит антраквиноны, которые вызывают спазмы кишечника и понос, а также салицилаты, которые могут привести к синдрому Рейе у ребенка.
ежевика(листья, корни, кора) В больших количествах вызывает тошноту, рвоту
калина сливолистная Содержит салицилаты, которые могут привести к синдрому Рейе у ребенка, при длительном применении может вызвать гастрит, тошноту, рвоту.
крушина Сильнодействующее слабительное
боярышник Содержит стимулирующие для сердца вещества (сердечные гликозиды) и вещества, понижающие кровяное давление.
арника горная ядовитое растение. Соблюдать точно дозировку
донник лекарственный При длительном употреблении и передозировке он вызывает головокружение, головные боли, тошноту, рвоту, сонливое состояние, иногда поражение печени, кровоизлияния (под кожу, в мышцы, внутренние органы) и даже паралич центральной нервной системы.
крестовник ромболистный В последнее время установлено, что большинство алкалоидов крестовника оказывают канцерогенное действие.
окопник лекарственный Ядовитое растение. Внутреннее применение требует осторожности и строгой дозировки.
плющ Растение ядовитое. Может вызвать отравление. У более чувствительных людей при контакте с сырьем возникает дерматит. Особенно токсичны плоды плюща
прострел луговой Сильно ядовитое растение. Внутреннее применение растения требует большой осторожности и точной дозировки.
термопсис ланцетный Ядовитое растение. Внутреннее применение требует осторожности.
тимьян Может вызвать сыпь
тысячелистник Ядовитое растение. Внутреннее применение всех видов тысячелистника требует осторожности. Длительное употребление и передозировка вызывает головокружение и кожные сыпи. Точно соблюдать дозировку.
чистотел большой Все части растения, особенно корни, ядовиты. Внутреннее применение требует очень большой осторожности и точной дозировки.
шалфей Подавляет выделение молока шафран В больших количествах токсичен
женьшень Вызывает нарушение сна, возможна аллергическая реакция
мать-и-мачеха Содержит токсичные вещества для печени
окопник Содержит токсичные вещества для печени Не забывайте, что фитопрепараты следует покупать в аптеке, а не у доброй старушки на рынке (которая могла собрать «полезную» травку возле хим. комбината). Кроме того, следует соблюдать сроки годности, т.к. при длительном хранении количество биологически активных веществ снижается. Очень осторожно относитесь к советам «добрых знакомых». То, что промогло одному, не обязательно спасет от всех бед другого. Гомеопатическое лечение: В настоящее время в Ростовских аптеках можно увидеть достаточно большой выбор гомеопатических средств. Заболевание Гомеопатические препараты
Аденоиды Эдас 125, 925 126, 801, Иов-малыш, Туя (мазь, масло
Аллергия, диатез Эдас 130, 930, Аллерговит, Аллергосан, Иов-плюс
Альгодисменорея (болезн. менструации) Эдас 139. 939, Феминин, Ева, Феминальгин
Ангина (острая и хроническая) Эдас 105, 905, 125, 925, 126, 307, Гриппозин, Антиангина, Гепар-сульфур Фарингосан
Бронхит острый Эдас 103, 903, 307, Гриппозин, Антигриппин, Фарингосан
Бонхит хронический Эдас 104, 904,307, 308 , Гриппозин
Бессонница Эдас 111,911,306,Успокой,Шалун,Вернисон
Гастрит Эдас 114, 954 Гастрика
Головная боль Эдас 109, 909 Цефалгин
Грипп, простудные инфекции Эдас 103,903,307,ГриппозинАнтигриппин,Гомео-антигриппин,Агри, Послегриппин
Геморрой, трещина заднего прохода Эдас 120, 920, 203, 201, Проктавит, мази: Эскулюс, Флеминга,
Гингивит, кариес, болезненное прорезывание зубов у детей, состояние после удаления зубов Эдас 122, 922, 123 ,Жемчужные зубки
Отит Эдас 125, 925, 307, 801,Ушные капли, Туя
Ринит острый Эдас 131, Анемон, мазь Флеминга
Фарингит Эдас 117, 917, 133, 933, Гриппозин, Фарингосан
Цистит Эдас 115, 915 Цистовит, Иов-нефролит
Язва желудка и 12-перстной кишки Эдас 114, 954, Гастрика, Улькусан Но, поскольку гомеопатия лечит не болезнь, а больного, то полезнее и эффективнее за подбором препарата обращаться к гомеопату. Применение гомеопатических препаратов особо полезно для кормящих женщин, т.к. ведет к снижению осложнений после перенесенной болезни, уменьшается продолжительность расстройства здоровья, не вызывает осложнений, и привыкания, позволяет снижать на их фоне дозы аллопатических препаратов. При приеме гомеопатических препаратов следует соблюдать некоторые правила: * Не следует препараты брать руками, лучше неметаллической ложкой * Принимать гомеоп.препарат следует за 30 минут до еды или после. * Не употреблять кофе, острую пищу * Для успешного выздоровления полезно соблюдать диету (как и при любом другом способе лечения). В рационе необходимо исключить: свиное мясо, копченое или соленое сало, копченую колбасу, мясо гусей, уток, соленую и копченую рыбу, старый сыр, жирные кондитерские изделия, миндаль, орехи, горчицу, редиску, хрен, петрушку, перец и все пряности, кофе, зеленый и цветочный чай, спиртные напитки, пиво, минеральную воду, лимонад, уксус, грибы. Консультант, директор центра поддержки грудного вскармливания «Всегда Рядом» Ларионова Татьяна

Кеторол при грудном вскармливании, можно ли его кормящим мамам

Время чтения: ~4 минуты Автор: Анастасия Егорова 2929

Содержание:

Показания
Особенности использования препарата при ГВ
Фармакологическая группа
Противопоказания к применению

При кормлении грудью женщина должна со всей ответственностью относиться не только к питанию, но также к состоянию здоровья. В таком случае малыш будет гарантированно хорошо расти и развиваться. Однако в любой момент может возникнуть острая боль, которая не только портит настроение, но также не дает нормально выполнять работу по уходу за малышом и дому. Для ее ликвидации допускается использовать только абсолютно безопасные препараты. Они не должны своим составом причинить вред. Именно поэтому у каждой мамочки может возникнуть вопрос, а можно ли Кеторол при грудном вскармливании?

Показания

Кеторол – это препарат, который рекомендуется употреблять для устранения воспалительного процесса. В его составе нет стероидов, которые могут негативно отразиться на состоянии здоровья малыша. Главный действующий компонент – кеторолак. Он не имеет наркотического воздействия, однако способен в течение короткого времени устранить сильную боль и спазмы. Благодаря данному ингредиенту удается снять воспаления и понизить температуру тела. Положительное воздействие женщина сможет ощутить уже через час после приема. В некоторых случаях облегчение наступает намного быстрее.

Кеторол рекомендуется использовать для устранения следующих патологий:

сильные боли, природа которых до конца не установлена;
реабилитация пациента в послеоперационный период;
улучшение общего самочувствия больного при онкологических болезнях.

Дополнительно следует отметить, что препарат имеет сильное обезболивающее действие. Некоторые врачи считают, что эффект от препарата сходен с морфием. Целесообразность приема кормящим мамам решает врач. Препарат не отпускается без рецепта.

Таблетки в период ГВ можно пить только по назначению врача

В инструкции содержится много побочных эффектов и противопоказаний. Также в ней содержится информация о том, что препарат не следует пить в период беременности и лактации. В состав входят достаточно активные компоненты, которые негативно влияют на состав молока и общее состояние детского организма.

На сегодняшний день существует три лекарственные формы препарата, которые используются в качестве терапии разными пациентами. Их состав отличается несколькими действенными компонентами. Именно от них и зависит выбор формы:

гель;
таблетки;
жидкость, которая используется для инъекций.

Особенности использования препарата при ГВ

Можно ли применять Кеторол в период беременности и лактации? В инструкции содержится информация о том, что данный процесс не допустим. Однако существуют случаи, когда при ГВ невозможно обойтись без данного препарата. В этот период лекарство можно использовать только с повышенной осторожностью. Компоненты проникают в состав молока и могут негативно отразиться на его составе. Они нарушают нормальное функционирование печени, центральной нервной системы и кровотока.

В период лактации допускается выпить одну таблетку Кеторола только после одобрения врача, который внимательно анализирует целесообразность процесса.

Однако следует понимать, что даже 0,01 г действенного компонента приводит к серьезным нарушениям в детском организме. После приема у некоторых женщин не только исчезала боль, но и непосредственно сама лактация. В таком случае дальнейшее лечение с использованием Кеторола считается невозможным. Среди побочных эффектов следует обратить внимания на следующие проявления:

ухудшение или полное исчезновение продуцирования молока;
действующие компоненты препарата негативно повлияют на организм малыша;
серьезные патологии печени и центральной нервной системы;
желтуха.

Это только основные негативные эффекты, которые фиксируются на фоне приема препарата. На сегодняшний день еще не полностью изучено его негативное действие. Именно поэтому рекомендуется произвести замену на более безопасное лекарство.

Далеко не каждую боль рекомендуется устранять с помощью препаратов. К примеру, во время менструации спазмы утихают, как только малыш начинает сосать грудь. Ситуация улучшается на фоне поступления в организм гормонов, которые положительно влияют на состояние матери.

Если прием Кеторола неизбежен, то женщине рекомендуется заранее сцедить и заморозить молоко или перевести малыша на искусственный вариант кормления. Все компоненты выводятся из организма в течение трех приемов пищи.

Кеторол нельзя принимать в период беременности и ГВ

Фармакологическая группа

Кеторол – достаточно мощное и действенное обезболивающее средство. Его рекомендуется пить для ликвидации воспалений и быстрого понижения температуры тела. При проникновении в организм действенных компонентов происходит блокирование энзимов циклооксигеназа.

Данный вариант ферментов участвует в любом воспалении и увеличивает температуру тела. Препарат помогает в течение короткого времени избавиться от боли. Благодаря этому пациент начинает чувствовать себя намного лучше.

Во время приема лекарства заметно разжижает кровь, поэтому увеличивается вероятность кровотечений. Нельзя применять Кеторол долго, поскольку он приводит к образованию язв в пищеварительной системе. Максимальный курс лечения не должен превышать тридцать дней. Этот период должен быть максимально сокращен при лактации.

Противопоказания к применению

Болезни бронхов и верхних дыхательных путей.
Отечность.
В организме наблюдается снижение объема крови.
Сильное обезвоживание.
Наличие патологий в работе желудочно-кишечного тракта.
Низкая свертываемость крови.
Печень и почки функционируют неправильно.
Ранее были кровоизлияния в мозг.
Не допускается одновременный прием с другими нестероидными препаратами.
Женщина беременна или кормит грудью.
Ребенку еще не исполнилось 16 лет.
Наблюдается повышенная чувствительность к отдельным компонентам.

Поражение почек происходит при сочетании с Парацетамолом. При использовании других средств в ходе курса лечения рекомендуется получить консультацию специалиста в данной области.

Кеторол – препарат, который запрещен в период лактации. Именно поэтому его рекомендуется заменить на более безопасные аналоги. В таком случае удастся сохранить здоровье и нормальное развитие малыша.

В противном случае необходимо перевести ребенка на искусственный вариант кормления.

Кеторолак тромэтамол и грудное вскармливание. Можно ли принимать Кеторолак тромэтамол при грудном вскармливании?

Кеторолак тромэтамол и грудное вскармливание. Можно ли принимать Кеторолак тромэтамол при грудном вскармливании? | E-lactation

Можно ли принимать Кеторолак тромэтамол при грудном вскармливании? Какие есть альтернативы лекарству Кеторолак тромэтамол?

2 марта 2018 г. (Очень низкий риск)

Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), структурно связанное с индометацином, с меньшим противовоспалительным действием, чем другие НПВП.
Пероральное или внутривенное введение каждые 6 часов.

Выведение в грудное молоко незначительно (Wischnik, 1989).

Авторизованное использование у новорожденных с 21 дня (Martin 2017, Cohen 2011, Aldrink 2011, Papacci 2004).

Различные медицинские общества и экспертный консенсус считают использование этого лекарства безопасным во время грудного вскармливания (Reece 2017, Worthington 2013, Østensen 2007, Lee 1993), хотя большинство рекомендуют ограниченные дозы и продолжительность и пероральное введение.

Так как вероятность пагубного воздействия на кровь и почку среди пациентов, получающих лечение, является противоречивой (не через грудное молоко). Высокое дозирование лучше избегать в течение 21 дня после родов (Reece 2017, Worthington 2013).

Глазные капли Keratolac очень безопасны, потому что низкое содержание препарата.

Американская академия педиатрии: лекарства обычно совместимы с грудным вскармливанием (AAP 2001).

Альтернативы

Ибупрофен (очень низкий риск)
Парацетамол (очень низкий риск)

Очень низкий риск

Совместимость с грудным вскармливанием. Низкий риск для младенца.

Низкий риск

Умеренно безопасно. Внимательно прочтите комментарий.

Высокий риск

Опасно. Используйте менее рискованную альтернативу. Прочтите комментарий.

Очень высокий риск

Очень опасно. Высокий риск прекращение грудного вскармливания.

Варианты написания

Κετορολάκη Τρομεταμόλη (греческий)
Кеторолак Трометамол (кириллица)
ケトロラクトロメタミン (японский)
C19 h34 N2 O6 (химическая формула)
(±)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid compound with 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol (1 : 1) (название по ИЮПАК)
M01AB15; S01BC05 (АТС-код)

Названия лекарственных средств (препаратов)

Acularen™
Aculare™

Acular™
Algikey™
Burten™
Cadolac™
Cetrolac™
Deocil™
Dilox™
Dolac™
Dolgenal™
Dolten™
Droal™
Findedol™
Kemanat™
Kendolit™
Kerarer™
Ketanov™
Ketlur™
Ketodrops™
Ketonic™
Ketopharm™
Lixidol™
Poenkerat™
Sinalgico™
Sinergix™
Syndol™
Taradyl™
Tenkdol™
Tonum™
Tora-Dol™
Toradol™
Toragesic™
Torolac™

Reece-Stremtan Sarah, Campos Matilde, Kokajko Lauren, and The Academy of Breastfeeding Medicine. Breastfeeding Medicine. ABM Clinical Protocol #15: Analgesia and Anesthesia for the Breastfeeding Mother, Revised 2017. Breastfeeding Medicine. 2017 Полный текст (ссылка на источник) Полный текст (ссылка на нашем сервере)

Martin LD, Jimenez N, Lynn AM. A review of perioperative anesthesia and analgesia for infants: updates and trends to watch. F1000Res. 2017Аннотация
Worthington I, Pringsheim T, Gawel MJ, Gladstone J, Cooper P, Dilli E, Aube M, Leroux E, Becker WJ; Canadian Headache Society Acute Migraine Treatment Guideline Development Group. Canadian Headache Society Guideline: acute drug therapy for migraine headache. Can J Neurol Sci. 2013Аннотация Полный текст (ссылка на нашем сервере)
Cohen MN, Christians U, Henthorn T, Vu Tran Z, Moll V, Zuk J, Galinkin J. Pharmacokinetics of single-dose intravenous ketorolac in infants aged 2-11 months. Anesth Analg. 2011Аннотация
Aldrink JH, Ma M, Wang W, Caniano DA, Wispe J, Puthoff T.
Safety of ketorolac in surgical neonates and infants 0 to 3 months old. J Pediatr Surg. 2011Аннотация
Østensen M, Motta M. Therapy insight: the use of antirheumatic drugs during nursing. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007Аннотация
Papacci P, De Francisci G, Iacobucci T, Giannantonio C, De Carolis MP, Zecca E, Romagnoli C. Use of intravenous ketorolac in the neonate and premature babies. Paediatr Anaesth. 2004Аннотация
AAP — American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001Аннотация Полный текст (ссылка на источник) Полный текст (ссылка на нашем сервере)
Lee JJ, Rubin AP.

Breast feeding and anaesthesia. Anaesthesia. 1993Аннотация Полный текст (ссылка на источник) Полный текст (ссылка на нашем сервере)
Brocks DR, Jamali F. Clinical pharmacokinetics of ketorolac tromethamine. Clin Pharmacokinet. 1992Аннотация
Wischnik A, Manth SM, Lloyd J, Bullingham R, Thompson JS. The excretion of ketorolac tromethamine into breast milk after multiple oral dosing. Eur J Clin Pharmacol. 1989Аннотация

Заказать консультацию Заказать консультацию

молекул | Бесплатный полнотекстовый | Исследование путей всасывания мелоксикама и его солевой формы из интраназальных систем доставки

1. Введение

Помимо местного эффекта, интраназальное (ИН) введение является потенциальным способом доставки лекарственных средств за счет трансэпителиальной абсорбции в системный кровоток (« транспорт из носа в кровь) [1,2], что приводит к системному действию или, путем всасывания через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), к действию на центральную нервную систему (ЦНС) [3]. Некоторые активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) могут быть доставлены непосредственно из полости носа в ЦНС посредством аксонального транспорта («нос-мозг») [4,5,6]. Новый подход заключается в воздействии на мозг различных систем доставки лекарств, содержащих API (DDS) [7], при лечении рака (доцетаксел) [8] и терапии мигрени (золмитриптан) [9].] или при заболеваниях ЦНС. Для эффективного терапевтического лечения шизофрении были разработаны липосомы рисперидона и микроэмульсия палиперидона для нацеливания «нос-мозг» [10,11]. Таренфлурбил, инкапсулированный в наночастицы, наночастицы хитозана, наполненные пиперином, и капли для носа, содержащие конъюгированный с полиэтиленимином пептид, были разработаны для лечения болезни Альцгеймера [12,13,14]. Раствор и порошок, содержащие леводопа, включая наночастицы ротиготина, модифицированные лактоферрином, вводили для повышения их терапевтической эффективности при болезни Паркинсона [15,16].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в основном рекомендуются для лечения острой боли или их назначают одновременно в качестве адъювантов для усиления обезболивания [17,18]. Быстрое всасывание НПВП через слизистую оболочку носа в системный кровоток и непосредственно через аксональный путь в ткани головного мозга может играть роль в уменьшении боли и лихорадки за счет ингибирования активности циклооксигеназы (ЦОГ-2) [19]. Имеется мало данных о применимости НПВП в назальной форме. Раствор, содержащий кеторолака трометамин, вводился интраназально [20], а назальный состав, содержащий растворенный мелоксикам (MEL), был запатентован Castile et al. [21]. В обоих случаях основной целью было достижение системного кровообращения. MEL — плохо растворимый в воде НПВП, который можно вводить интраназально для достижения обезболивающего эффекта без токсического действия на носовой эпителий [22]. Растворимость, скорость растворения и проницаемость лекарств имеют большое значение [23]. Наша исследовательская группа имеет опыт в области применения различных методик приготовления MEL с целью получения назальных составов с улучшенной биодоступностью. Были проведены исследования in vitro и in vivo микро- и нанонизированных MEL-содержащих составов ИН, приготовленных с помощью комбинированного мокрого помола, которые показали лучшую диффузию и более высокую AUC в плазме наноразмерного MEL-содержащего состава по сравнению с необработанным или микронизированным лекарственным средством. 24]. Также была исследована биодоступность солевой формы MEL (моногидрат мелоксикама калия — MELP) [25, 26] [27]. MELP показал более высокую проницаемость через синтетическую мембрану и более высокую концентрацию в плазме по сравнению с составом, содержащим MEL. В каждом случае вязкие составы ИН готовили путем добавления гиалуроната натрия (НА) в качестве мукоадгезивного агента [28], что было важно с точки зрения более длительного времени пребывания. В случае этих исследований исследовался путь введения лекарств «из носа в кровь», а прямой аксональный путь не изучался.

В соответствии с нашими предыдущими результатами, целью было сравнительное исследование трансэпителиальной абсорбции MEL и MELP в системный кровоток и мозг посредством аксонального транспорта. Были составлены назальные спреи, содержащие нанонизированный MEL (нано-MEL-спрей) и его солевую форму (MELP-спрей) с использованием HA в качестве мукоадгезивного агента. Особенности формы соли и нанонизированного MEL обеспечивают быстрое растворение обоих материалов. Составы контролировали физико-химическими исследованиями и тестом на мукоадгезивность после проведения исследований in vitro и in vivo.

2. Результаты и обсуждение

2.1. PSD и морфология

Средний размер частиц MEL, измеренный с помощью лазерной дифракции, уменьшился примерно с 35 мкм до 0,135 мкм в течение 50-минутного измельчения. SSA MEL увеличился в 135 раз в результате нанонизации. Покрывающий эффект поли(винилового спирта) (ПВС) предотвращает агрегацию и, следовательно, улучшает стабильность системы. Распределение частиц MELP по размерам с D50 = 21,38 мкм попадает в диапазон требований к распределению частиц по размерам для интраназально вводимых препаратов (от 5 до 40 мкм) [29].].

СЭМ-изображения (рис. 1) дали представление о морфологии частиц. Нанонизированные кристаллы МЭЛ имели правильную форму и гладкую поверхность. Обработка учитывала гладкие поверхности частиц. Кристаллы MELP были смещены и, следовательно, имели другой габитус (форму, поверхность и размер).

2.2. Вязкость и мукоадгезия

Среднее значение вязкости, определенное при 100 л/с, составило 62,50 ± 2,40 мПа·с в случае спрея nano MEL и 71,25 ± 2,19 мПа·с.мПа спрея MELP. На основании этих результатов можно сделать вывод, что приготовленные жидкие составы с низкими значениями вязкости подходят для изготовления интраназальных спреев.

Для реологического определения мукоадгезивности образцы смешивали с муцином (конечная концентрация муцина 5%) и рассчитывали параметр синергизма (компонент биоадгезивной вязкости, η _b ). Исследовали мукоадгезивность спрея ГК в фосфатном буфере (рН 5,60), без ПВС, раствор ПВС без ГК, контроль и спреи.

Параметр синергизма указывал на мукоадгезивность образцов при взаимодействии между ГК и муцином (см. Таблицу 1). ПВА не проявлял мукоадгезивных свойств, несмотря на взаимодействие муцин-ГК. Соответственно, мукоадгезивность бланка снизилась по сравнению с раствором ГК без ПВС. Наивысший синергизм наблюдался между назальным спреем, содержащим нанонизированный MEL, и муцином. Мукоадгезивность увеличилась в 4 раза по сравнению с контрольным образцом без MEL, и, следовательно, можно было достичь самого длительного времени пребывания. Это можно объяснить, с одной стороны, размером частиц МЭЛ. Наноразмерные частицы обладают повышенной адгезией к поверхностям [30]. С другой стороны, наноразмерный MEL имеет размер полимерных молекул, таких как цепи HA, PVA и муцина, что может привести к хорошо структурированному комплексу и лучшему взаимодействию между компонентами и, таким образом, демонстрирует более заметную мукоадгезивность [24]. Добавление ионного препарата (MELP) снижало синергизм, что можно объяснить взаимодействием соли и полимеров ГК [27,31].

2.3. Испытание на растворение

MELP показал значительно более высокую растворимость в воде (из-за щелочного гидролиза), чем MEL. Однако при рН слизистой оболочки носа (рН 5,60) различий не было, растворимость обоих материалов составила 0,017 мг/мл. Испытание на растворение in vitro проводили при рН 5,60, что имитировало условия полости носа. Несмотря на одинаковую равновесную растворимость, разница в скорости их растворения была заметна. Установлено более быстрое растворение солевой формы. На рис. 2 показано количество растворенного за 1 ч МЭЛП (0,015 мг/мл) в соответствии с его равновесной растворимостью при том же рН. Спрей Nano MEL имел первоначальный взрыв растворения из-за большей поверхности частиц (44,8 м ² /г). Однако в этом случае растворяется меньшее количество лекарственного средства по сравнению со спреем MELP.

2.4. In Vitro Diffusion

Применение модели Side-Bi-Side ^TM обеспечивало непрерывное перемешивание донорской фазы за счет однородного распределения суспендированных препаратов. На рис. 3 показано, что, несмотря на одинаковую растворимость MEL и MELP при pH 5,60, лекарство из спрея MELP проникало через мембрану с более высокой скоростью при pH 5,60, чем MEL из спрея nano MEL, который демонстрировал более быструю диффузию и более высокое концентрация препарата. Это можно объяснить образованием хорошо структурированной структуры между наночастицами МЭЛ с ПВС и ГК, что обусловливает низкую скорость растворения препарата.

2.5. Исследования in vivo

Нанонизированные аэрозольные формы MEL и MELP, содержащие IN, были исследованы в исследованиях in vivo. Изменения концентрации препарата в плазме крови в зависимости от времени после назального введения спреев и в качестве контроля в/в инъекции представлены на рис. первые 60 мин. Самые высокие измеренные концентрации в плазме (10 554 ± 0,147 нМ) были достигнуты через пять минут после начала внутривенной инъекции. Существовали значительные различия между концентрациями в плазме в случае аэрозольных форм только в первые пять минут после применения. Концентрация в плазме медленно увеличивалась в течение первых примерно 60 минут в случае формы, содержащей MELP, в отличие от спрея nano MEL, где максимальная концентрация в плазме достигалась в первые пять минут после введения. Наноразмерный MEL имеет размер полимерных молекул, таких как цепи ГК, ПВС и муцина, что может привести к хорошо структурированному комплексу и лучшему взаимодействию между компонентами. Следовательно, он демонстрирует более заметную мукоадгезивность и более длительное время пребывания [24]. В обоих случаях контролируемое высвобождение лекарственных средств наблюдалось через час после введения инъекционных спреев.

AUC пропорциональна количеству препарата, абсорбированному в течение исследуемого интервала времени. Значения AUC в плазме спреев IN были почти такими же (нано-MEL спрей: 492 007,3 ± 95 176,23 мин·нг/мл; спрей MELP: 538 393 ± 105 892,4 мин·нг/мл) и значительно ниже (**; p ≤ 0,01), чем в случай внутривенного введения (1 351 000 ± 82 000 мин·нг/мл) (см. рис. 5). Это явление можно объяснить 100% биодоступностью препаратов после в/в введения, которая всегда ниже при внесосудистых путях введения.

Значения концентрации MEL в образцах головного мозга в зависимости от временных профилей в случае внутривенного и интраназального введения показаны на рисунке 6. Применение образца, содержащего нано-MEL, привело к более высокой концентрации лекарственного средства (0,88 нМ) в тканях головного мозга. по сравнению с IV MEL и MELP. Аксональный (прямой «из носа в головной мозг») транспорт лекарственного средства предполагался обоими составами спрея для инъекций, поскольку лекарственное средство появлялось в головном мозге в первые пять минут после введения. Этого не могло быть достигнуто за счет всасывания со слизистой оболочки носа в большой круг кровообращения, которое проходило через ГЭБ. Через час уровень препарата в головном мозге повышался, что уже можно было объяснить всасыванием препарата через ГЭБ из плазмы крови. Проглатывание назального препарата, возможно, было незначительным, так как t 9Значение 0023 max было намного выше (110,6 мин) после перорального приема растворенной MEL-содержащей вязкой композиции [22].

Рассчитанные значения церебральной AUC составов не показали существенных различий (см. Рисунок 7). Введение наночастиц MEL приводило к тому же значению AUC (35,72 ± 8,792 мин·нг/мл), что и внутривенное введение (35,72 ± 2,355 мин·нг/мл). Из-за быстрого растворения наночастиц большое количество MEL могло достигать головного мозга непосредственно путем аксонального транспорта, что приводило к той же AUC, что и при внутривенной инъекции, когда MEL должен был абсорбироваться через ГЭБ для нацеливания на мозг.

Для определения использования препарата в тканях головного мозга была рассчитана абсолютная биодоступность, где AUC головного мозга, полученная в результате IV MEL, была принята за 100% (см. Таблицу 2). В случае спрея nano MEL абсолютная биодоступность MEL составляла 100%, в то время как в случае спрея MELP она составляла всего около 60%. Эти результаты были добавлены из двойного транспорта в отличие от IV MEL.

Индекс эффективности нацеливания на церебральный препарат (% DTE) отражает относительное накопление препарата в головном мозге после интраназального введения по сравнению с системным (в/в) введением. В случае составов IN данные % DTE были выше 100% в обоих случаях. Следовательно, доставка лекарственного средства в мозг после интраназального введения была более эффективной по сравнению с системным введением. Это можно объяснить как аксональным, так и эпителиальным путями введения лекарств по сравнению с внутривенным введением, при котором АФИ могут достигать тканей головного мозга только через ГЭБ.

3. Экспериментальная установка

3.1. Материалы

MEL (4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид) в виде нерастворимого в воде (0,040 мг/мл при 37 °C) и MELP (4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид калия моногидрат) в виде водорастворимого ( 13,10 мг/мл при 37°С) получали от EGIS Ltd. (Будапешт, Венгрия). Пироксикам, внутренний стандарт для метода ВЭЖХ, был приобретен у компании Alfa Aeasar Co. (Alfa Aeasar GmbH & Co. KG, Карлсруэ, Германия). Размольная добавка, ПВА 4-98 (молекулярная масса ~27 000) был получен от Sigma Aldrich (Sigma Aldrich Co. LLC, Сент-Луис, Миссури, США). ГК (Mw = 1400 кДа) был получен в подарок от Gedeon Richter Plc. (Будапешт, Венгрия). Муцин (свиной желудочный муцин типа II) был получен от Sigma Aldrich (Sigma Aldrich Co. LLC, Сент-Луис, Миссури, США).

3.2. Методы

3.2.1. Подготовка образца

Содержание форм интраназального спрея представлено в таблице 3. Для приготовления спрея nano MEL для приготовления предварительной дисперсии применяли комбинированные методы мокрого помола (комбинация планетарного шарового и перламутрового помола). При помоле в качестве полимера покрытия использовался ПВС, что способствовало отделению частиц друг от друга. 0,5 г ПВС растворяли в 17,5 мл фосфатного буфера (PBS) (рН 5,60, рН слизистой оболочки носа) для приготовления диспергирующей среды, в которой суспендировали 2,0 г МЭЛ. Суспензию подвергали мокрому измельчению в планетарной шаровой мельнице (Retsch PM 100) (Retsch GmbH, Haan, Germany) в течение 50 минут с использованием гранул диоксида циркония диаметром 0,3 мм для достижения нанодиапазона. Средой для измельчения в этом исследовании были шарики диоксида циркония. Композицию IN (нано-MEL спрей) готовили непосредственно из предварительной дисперсии путем разбавления фосфатным буфером (pH 5,60) для достижения концентрации MEL 2 мг/мл и добавляли 0,15 г HA в качестве природного анионного полисахарида. Таким образом, окончательный состав содержал 5 мг/мл ГК.

Спрей MELP был разработан с 2 мг/мл MELP и 5 мг/мл HA с использованием фосфатного буфера в качестве диспергирующей среды.

Внутривенная (IV) инъекция (IV MEL) была приготовлена путем разбавления проходимой инъекции с концентрацией 15 мг/1,5 мл (мелоксикам-зентива, Прага, Чехия) до конечной концентрации (0,15 мг/мл). Компонентами для инъекций были меглюмин, полоксамер 188, глицин, гидроксид натрия (для корректировки рН), хлорид натрия, гликоферол и вода для инъекций.

3.2.2. Определение распределения частиц по размерам (PSD)

Объемную PSD MEL в предварительных дисперсиях измеряли с помощью лазерной дифракции (Mastersizer 2000) (Malvern Instruments Ltd. , Вустершир, Великобритания) со следующими параметрами: линза 300RF, малообъемная дисперсионная установка (2500 об/мин), показатель преломления дисперсных частиц 1,720, показатель преломления дисперсионной среды 1,330. Для определения PSD использовался метод динамического рассеяния лазерного излучения. В качестве диспергатора использовалась вода, затемнение было в пределах 11–16% для всех измерений. Во всех случаях взвешенные по объему PSD, D10, D50 и D90 (где, например, D50 — это максимальный диаметр частиц, ниже которого существует 50% объема образца — также известный как медианный размер частиц по объему). Анализ размера повторялся три раза. Удельная площадь поверхности (SSA) была получена из данных PSD. Сделано предположение, что все измеряемые частицы имеют сферическую форму.

3.2.3. Анализ изображений (SEM)

Предварительные дисперсии сушили в вакуумной сушилке (Binder GmbH, Tuttlingen, Germany) при 40 °C с целью получения твердых продуктов для физико-химических исследований. После сушки форму и характеристики поверхности образцов визуализировали с помощью СЭМ (Hitachi S4700, Hitachi Scientific Ltd., Токио, Япония). Образцы покрывали золотом-палладием в атмосфере аргона с помощью модуля напыления золота в высоковакуумном испарителе и исследовали образцы при 15 кВ и 10 мкА. Давление воздуха составило 1,3–13 МПа.

3.2.4. Реология и адгезия к слизистой

Реологические измерения проводились при 37 °C с помощью реометра Physica MCR101 (Anton Paar GmbH, Грац, Австрия). Для эксперимента использовалось концентрическое цилиндрическое измерительное устройство диаметром 10,835 мм. Кривые вязкости были построены для определения вязкости образцов. В интервале скоростей сдвига от 0,1 до 1001/с построены значения вязкости.

Для выяснения роли нано-MEL и MELP в мукоадгезии были приготовлены образцы с муцином и без него. Образцы, содержащие муцин, перед измерением перемешивали в течение 3 ч (конечная концентрация муцина составляла 5 % по массе). Мукоадгезивность определяли на основе реологического синергизма между полимером и муцином. Параметр синергизма (биоадгезионная составляющая вязкости, η _b ) можно рассчитать по следующему уравнению.

где η _t — вязкость муцина и полимерсодержащих образцов, η _m и η _p — вязкости муцина и назального спрея соответственно [32]. Для определения значений вязкости (η _t , η _m и η _p ) и стандартных отклонений использовали три параллельных измерения.

3.2.5. Тест на растворение in vitro

Лопастной метод (аппарат для растворения USP, тип II; Pharma Test, Хайнбург, Германия) использовали для изучения скорости растворения интраназальных аэрозольных форм, содержащих MEL и MELP, и для определения профиля высвобождения лекарственного средства из образцы. Тест проводился в носовых условиях. Среда представляла собой 100 мл PBS с pH 5,60, в которой использовали 3 мл образцов. Лопасть вращалась со скоростью 50 об/мин, и отбор проб производился в течение 60 мин. После фильтрации содержание лекарственного средства в аликвотах определяли с помощью спектрофотометрии (Unicam UV/VIS Spectrophotometer) при 364 нм.

3.2.6. In Vitro Diffusion Study

Исследования проницаемости in vitro проводились на модифицированной горизонтальной ячейке Side-Bi-Side™ (Grown Glass, New York, NY, USA), которая моделировала условия полости носа. Валидация исследований in vitro проводилась путем сравнения результатов и измерений на модели клеток Side-Bi-Side™ с результатами диффузионной клеточной системы Франца (система диффузионных клеток для местного и трансдермального применения Hanson Microette) (Hanson Research, Chatsworth). , Калифорния, США) [24]. В качестве донорской фазы использовали интраназальный спрей, который готовили с использованием фосфатного буфера (PBS) с рН 5,60. Это представляет рН носовой полости. Синтетическая мембрана (мембрана PALL Metricel), пропитанная изопропилмиристатом, между донорским и акцепторным компартментами имитировала липофильную слизистую оболочку носа. рН (7,4) акцепторной фазы соответствовал рН крови. Объемы донорной и акцепторной фаз были одинаковыми (3,0 мл) и имели 0,69см

2 диффузионная площадь. Температура фаз составляла 37°C (Thermo Haake C10-P5, Sigma, Aldrich Co.), а скорость вращения мешалки была установлена на 100 об/мин. Обе фазы перемешивали магнитной мешалкой, имитирующей движение ресничек и кровообращение. Аликвоты (2,0 мл) отбирали пипеткой из акцепторной фазы и заменяли свежей приемной средой на 5, 10, 15 и 60 мин измерения. Количество рассеянного MEL или MELP определяли спектрофотометрически (Unicam UV/VIS) при 364 нм. Каждый образец измеряли трижды.

3.2.7. Исследования in vivo

Введение ИН, сбор образцов крови и удаление головного мозга

Составы ИН содержали 2 мг/мл MEL и 5 мг/мл HA. Дозу 60 мкг MEL на животное вводили в правую ноздрю самцам крыс Sprague-Dawley массой 160–180 г (n = 4) с помощью пипетки. Введение проводили под изофлюрановой кратковременной анестезией. В качестве контроля крысам вводили в/в инъекцию, содержащую MEL в форме раствора (IV MEL), в дозе 60 мкг MEL на животное (n = 4). В заранее определенные моменты времени (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 и 240 мин) после введения MEL кровь крыс под глубокой анестезией изофлураном собирали в пробирки с гепарином путем пункции сердца. Затем животных умерщвляли путем декапитации и ткани мозга быстро удаляли, промывали в ледяном PBS, делили на левое и правое полушария, взвешивали и хранили при -80°C до анализа. Эксперименты проводились в соответствии с Директивой ЕС 2010/63/ЕС для экспериментов на животных и были одобрены Венгерским комитетом по этике исследований на животных (номер разрешения: IV/1247/2017).

Подготовка проб плазмы и мозга крыс

Образцы плазмы центрифугировали при 1500 g в течение 10 мин при 5 °C. Отделенные образцы плазмы хранили при температуре -80 °C до тех пор, пока не пришло время экстракции и анализа. К 90 мкл образца плазмы добавляли 10 мкл 0,1% водного раствора муравьиной кислоты и 300 мкл ацетонитрила, содержащего пироксикам (внутренний стандарт в концентрации 12,5 нг/мл), и смесь вращали в течение 60 с. Смеси давали отстояться в течение 30 минут при температуре -20 °C для поддержки осаждения белка. Супернатант получали центрифугированием смеси в течение 10 мин при 10 000 g при 4 °С. 20 мкл прозрачного супернатанта разбавляли 380 мкл 0,1% водного раствора муравьиной кислоты и вращали в течение 30 с. Наконец, 5 мкл вводили в систему ЖХ-МС/МС для анализа. Калибровочные стандарты MEL для плазмы крыс готовили путем переноса растворов рабочих стандартов (1–1000 нг/мл) в пул крысиной плазмы без лекарств. Соблюдалась описанная выше процедура. Калибровочные стандарты состояли из 90 мкл объединенных образцов плазмы, 10 мкл стандартного раствора MEL (в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты) и 300 мкл ацетонитрила, содержащего пироксикам (внутренний стандарт в концентрации 12,5 нг/мл). Растворы, содержащие 6,25 нг/мл и 25 нг/мл MEL, использовали в качестве образцов для контроля качества. По 20 мкл надосадочной жидкости отбирали как из калибровочных стандартов, так и из образцов для контроля качества, разбавляли 380 мкл 0,1% водного раствора муравьиной кислоты и 5 мкл анализировали с помощью ЖХ-МС/МС.

Правые полушария (0,8–1 г) крыс гомогенизировали в 5 мл 1%-ного водного раствора уксусной кислоты с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax на ледяной бане в течение 2 × 30 с, прерываемых охлаждением в течение 30 с. К 100 мкл гомогената головного мозга добавляли 20 мкл 0,1% водного раствора муравьиной кислоты и 20 мкл внутреннего стандарта пироксикама (1,5625 нг/мл в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты) и смесь перемешивали на вортексе в течение 60 с. После центрифугирования в течение 10 мин при 10 000 g при 4 °C 40 мкл супернатанта вводили в систему ЖХ-МС/МС для анализа.

Калибровочные стандарты MEL для мозга крыс готовили путем добавления рабочих стандартных растворов (1–1000 нг/мл) к пулу мозга крыс, не содержащему лекарственные препараты. Соблюдалась описанная выше процедура. Калибровочные стандарты состояли из 100 мкл объединенных образцов мозга, 20 мкл стандартного раствора MEL (в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты) и 20 мкл внутреннего стандарта пироксикама (1,5625 нг/мл в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты). Растворы, содержащие 6,25 нг/мл и 25 нг/мл MEL, использовали в качестве образцов для контроля качества. После центрифугирования 40 мкл анализировали методом ЖХ-МС/МС.

ЖХ-МС/МС Анализ MEL

Количественный анализ MEL проводили после хроматографического разделения с использованием масс-спектрометрии. Система жидкостной хроматографии Agilent серии 1100, включающая микровакуумный дегазатор, капиллярный насос, автодозатор µ-WPS (Agilent Technologies, Вальдброн, Германия), подключенная к масс-спектрометру Q Exactive ^TM Plus Orbitrap (Thermo Fisher Scientific, Сан-Хосе, Калифорния, США). ), оснащенный нагретым источником ионов ESI (HESI), был применен к анализу. Градиентное хроматографическое разделение проводили при комнатной температуре на колонке Luna C8(2) Mercury (20 мм × 2,0 мм, размер частиц 5,0 мкм), защищенной защитной колонкой C8 (2 × 2 мм) (Phenomenex, Торранс, Калифорния, США). с использованием формиата аммония (15 мМ, pH = 3) в качестве растворителя A и ацетонитрила в качестве растворителя B (см. таблицу 4). Показано, что калибровочная кривая является линейной в диапазоне концентраций 1–1000 нг/мл.

Масс-спектрометр использовали в положительном режиме со следующими параметрами источника H-ESI: напряжение распыления 3,5 кВ, температура капилляра 253 °С, температура вспомогательного нагревателя газа 406 °С, расход газа оболочки 46 л/ч, расход вспомогательного газа 11 л/ч, расход продувочного газа 2 л/ч, уровень RF S-линзы 50,0 (автоматические настройки по умолчанию). Режим параллельного мониторинга реакции (PRM) использовался для количественной оценки путем отслеживания переходов: m/z 352 → 115 и 352 → 141 для MEL и m/z 332 → 95 и 332 → 121 для пироксикама. Нормализованные энергии столкновений (NCE) для конкретной количественной оценки были оптимизированы для обеспечения максимальной чувствительности. NCE был 24 для MEL и 29для пироксикама. Клапан, расположенный после аналитической колонки, был запрограммирован на переключение потока на МС только тогда, когда интересующие аналиты элюируются из колонки (образцы мозга: 0,9–2,1 мин; образцы плазмы: 0,7–2,0 мин), чтобы предотвратить чрезмерное загрязнение источника ионов и ионов. оптика. Процедуры промывки автодозатора до и после введения проб были запрограммированы во избежание переноса анализируемых веществ.

Сбор и обработка данных проводились с помощью Xcalibur и Quan Browser (версия 4.0.27.19) программное обеспечение (Thermo Fisher Scientific, Сан-Хосе, Калифорния, США).

Расчет площади под кривой время-концентрация (AUC) и статистический анализ

Площадь под кривой (AUC) кривой время (мин)-концентрация (нг/мл) каждого животного и статистический выполнено с помощью программного обеспечения Prism 5.0 (GraphPad Software Inc., Ла-Хойя, Калифорния, США). Все представленные данные являются средним значением ± стандартное отклонение. Для определения статистической значимости использовали непарный t-критерий. Изменения считали статистически значимыми при p < 0,05. Соотношение значения AUC после ИН применения в головном мозге по сравнению с AUC при в/в введении (абсолютная биодоступность для мозга — % абс. БК для мозга) определяли по приведенной ниже формуле.

Процент эффективности нацеливания лекарственного средства (%DTE) — относительное воздействие лекарственного средства на головной мозг после инъекционного введения по сравнению с системным введением — рассчитывали в соответствии с приведенной ниже формулой.

Значение %DTE может варьироваться от -∞ до ∞, а значения выше 100% указывают на более эффективную доставку лекарственного средства в мозг после ИН введения по сравнению с системным введением [33].

4. Выводы

Результаты подтвердили как трансэпителиальный, так и аксональный транспорт MEL и MELP. Нанонизированный MEL показал лучшую абсорбцию и постоянную концентрацию препарата в плазме после пяти минут введения по сравнению с MELP. Это связано с высокой удельной поверхностью, повышенной растворимостью при насыщении [34] и высокой мукоадгезионной способностью спрея nano MEL [35]. Уменьшение размера частиц МЭЛ до нанодиапазона привело к повышению адгезии к поверхностям [30], что обеспечило быстрое появление препарата в плазме крови. Начальное медленное всасывание MELP можно объяснить низкой трансэпителиальной активностью его диссоциированной формы, что снижает мукоадгезивность спрея. Значения AUC в плазме были сходными и значительно ниже в случае введения форм IN по сравнению с MEL-содержащим в/в введением. Можно констатировать, что путь «из носа в кровь» является определяющим в транспорте MEL. Это согласуется с литературными данными [20, 21, 22], в которых MEL и кеторолака трометамин исследовались как болеутоляющие средства. В остальном назальный спрей, содержащий кеторолака трометамин, был первым на рынке обезболивающим средством.

Аксональный транспорт MEL предполагался при появлении препарата в тканях головного мозга в первые пять минут после применения назальных спреев. Что касается значений церебральной AUC, абсолютная биодоступность спрея nano MEL составила 100% по сравнению с внутривенным введением. Это также может быть связано с выгодными свойствами нанонизированного MEL. ИН введение MEL и MELP приводило к более высокому относительному накоплению препаратов (% DTE) в головном мозге за счет аксонального («нос-мозг») и BBB («кровь-мозг») транспорта по сравнению с внутривенным введением. администрация. Также важно учитывать аксональный транспорт и путь через ГЭБ. Кроме того, абсорбированное количество MEL составляет менее 0,001% от общей концентрации в плазме. Необходимы дальнейшие разработки и эксперименты с более высокими дозами лекарств для увеличения количества MEL, непосредственно поглощаемого мозгом. Имеется немного данных о применении НПВП для профилактики болезни Альцгеймера. Это может быть связано с их противовоспалительным эффектом, что является новым подходом к воздействию НПВП на мозг [36,37].

Благодарности

Эта работа была поддержана Richter-GINOP 2.2.1-15-2016-00007, Венгрия, и UNKP-17-4-I-SZTE-3 Новая национальная программа повышения квалификации Министерства человеческого потенциала .

Вклад авторов

П. С., Р. А. и К. Б. разработали исследование, проанализировали результаты и написали рукопись. А.К. провел реологические измерения. Р.Г., А.С. и А.М. проведены исследования in vivo и оценка их результатов. Т.Дж., Ф.Т. и Г. К. определяли концентрацию наркотика в исследуемых пробах. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили рукопись.

Конфликт интересов

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

Sipos, E.; Курунци, А .; Фехер, А .; Пенке, З .; Фюлоп, Л.; Каша, А .; Хорват, Дж.; Хорват, С .; Веселка, С .; Балог, Г.; и другие. Интраназальная доставка человеческого бета-амилоидного пептида крысам: эффективное нацеливание на головной мозг. Клетка. Мол. Нейробиол. 2010 , 30, 405–413. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sandri, G.; Бонферони, MC; Росси, С .; Феррари, Ф.; Гибин, С .; Замбито, Ю.; Коло, Г.Д.; Карамелла, С. Наночастицы на основе N-триметилхитозана: оценка абсорбционных свойств с использованием моделей in vitro (клетки Caco-2) и ex vivo (иссеченная тощая кишка крысы). Евро. Дж. Фарм. Биофарм. 2007 , 65, 68–77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
«> Sandri, G.; Сапорито, Ф.; Феррари, Ф.; Бонферони, MC; Росси, С .; Caramella, C. In vitro оценка защитного назального спрея: измерения мукоадгезии и реконструктивных барьерных свойств по отношению к трахеобронхиальной реконструкции. Дж. Друг Делив. науч. Технол. 2015 , 30, 368–374. [Google Scholar] [CrossRef]
Ясир М.; Сара, У.В.С. Твердые липидные наночастицы для доставки галоперидола из носа в мозг: высвобождение лекарственного средства in vitro и оценка фармакокинетики. Акта Фарм. Грех. Б 2014 , 4, 454–463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Shinde, R.L.; Бхаркад, Г.П.; Девараджан, П.В. Интраназальная микроэмульсия для направленной доставки из носа в мозг при нейроцистицеркозе: роль докозагексаеновой кислоты. Евро. Дж. Фарм. Биофарм. 2015 , 96, 363–379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Проммер, Э.; Томпсон, Л. Интраназальный фентанил для обезболивания: Текущее состояние с акцентом на соображения пациента. Предпочтение пациента Приверженность 2011 , 5, 157–164. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Soica, C.; Трандафиреску, К.; Данчиу, К .; Мунтян, Д.; Дехелин, К.; Симу, Г. Новые усовершенствованные технологии доставки лекарств для пентациклических тритерпенов: обзор. Белковый пепт. лат. 2014 , 21, 1137–1145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Agrawal, P.; Сингх, Р.П.; Сонали; Кумари, Л.; Шарма, Г.; Кох, Б.; Раджеш, CV; Мехата, А.К.; Сингх, С .; Пандей, Б.Л.; и другие. Целевые наночастицы с перекрестными связями TPGS-хитозан для эффективной терапии рака головного мозга. Матер. науч. англ. С 2017 , 74, 167–176. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Гавини, Э.; Рассу, Г.; Ферраро, Л.; Беджиато, С .; Альхалаве, А .; Велага, С.; Маркетти, Н.; Бандиера, П.; Джунчеди, П.; Далпиаз, А. Влияние полимерных микроносителей на интраназальное поглощение in vivo препарата против мигрени для нацеливания на головной мозг. Евро. Дж. Фарм. Биофарм. 2013 , 83, 174–183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Нараян Р.; Сингх, М.; Ранджан, О .; Наяк, Ю.; Гарг, С .; Шави, Г.В.; Наяк, Ю.Ю. Разработка липосом рисперидона для нацеливания на головной мозг интраназальным путем. Жизнь наук. 2016 , 163, 38–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Patel, M.R.; Патель, РБ; Бхатт, К.К.; Патель, Б.Г.; Гайквад, Р.В. Микроэмульсия палиперидона для системы адресной доставки лекарств из носа в мозг: фармакодинамическая и фармакокинетическая оценка. Наркотик Делив. 2016 , 23, 346–354. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Muntimadugu, E.; Доммати, Р .; Джайн, А .; Чалла, VGS; Шахин, М .; Хан, В. Интраназальная доставка таренфлурбила, инкапсулированного в наночастицы: потенциальная стратегия воздействия на мозг при болезни Альцгеймера. Евро. Дж. Фарм. науч. 2016 , 92, 224–234. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
«> Эльнаггар, Ю.С.; Этман, С.М.; Абдельмонсиф, Д.А.; Абдалла, О.Ю. Интраназальные наночастицы хитозана, нагруженные пиперином, как таргетная терапия головного мозга при болезни Альцгеймера: оптимизация, биологическая эффективность и потенциальная токсичность. Дж. Фарм. науч. 2015 , 104, 3544–3556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Chen, R.P.Y. От носа к мозгу: перспективы пептидной терапии болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Дж. Альцгеймер Дис. Паркинсонизм. 2017 , 7, 1–3. [Google Scholar] [CrossRef]
Vasa, DM; Бакнер, И.С.; Кавано, Дж. Э.; Уайлдфонг, P.L.D. Улучшение потока леводопы за счет прямого осаждения твердых микрочастиц на ткани носа. фарм. науч. Технол. 2017 , 18, 804–912. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Yan, X.; Сюй, Л.; Би, К.; Дуан, Д.; Чу, Л.; Ю, Х.; Ву, З .; Ван, А .; Сан, К. Наночастицы ротиготина, модифицированные лактоферрином, для улучшенной доставки из носа в мозг: биораспределение лекарств на основе LESA-MS/MS, фармакодинамика и нейропротекторные эффекты. Междунар. Дж. Наномед. 2018 , 13, 273–281. [Google Scholar] [CrossRef]
ВОЗ. Руководство по боли. Доступно в Интернете: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/delphi_study_pain_guidelines.pdf (по состоянию на 27 марта 2017 г.).
Фенивеси, З.С.; Аунер, А .; Шмальц, Д.; Пастор, Э.; Чока, Г.; Гирес, К.; Мартон, С .; Клебович И.; Антал, И. Приготовление рН-чувствительных шариков для НПВП с использованием трехкомпонентных гелевых систем. Дж. Фарм. науч. 2009 , 98, 4285–4295. [Академия Google] [CrossRef] [PubMed]
Виджаякаран, К.; Каннан, К.; Кесаван, М .; Суреш, С .; Санкар, П.; Тандан, СК; Саркар, С.Н. Мышьяк снижает жаропонижающую активность парацетамола у крыс: модуляция активности ЦОГ-2 в головном мозге и экспрессии рецептора CB1. Окружающая среда. Токсикол. Фармакол. 2014 , 37, 438–447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Li, X.; Ду, Л. ; Чен, X .; Ге, П.; Ван, Ю.; Фу, Ю .; Солнце, Х .; Цзян, Q .; Jin, Y. Назальная доставка обезболивающего кеторолака трометамина, термо- и ионочувствительных гидрогелей in situ. Междунар. Дж. Фарм. 2015 , 489, 252–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Castile, JD; Лин, В .; Смит, А .; Watts, PJ Интраназальный состав мелоксикама. Патент Всемирной организации интеллектуальной собственности WO 2005021041 A1, 10 марта 2005 г. [Google Scholar]
Kürti, L.; Гаспар, Р.; Марки, А.; Капольна, Э.; Бочик, А .; Веселка, С.З.; Бартос, К.С.; Амбрус Р.; Вастаг, М.; Дели, Массачусетс; и другие. In vitro и in vivo характеристика наночастиц мелоксикама, предназначенных для назального введения. Евро. Дж. Фарм. науч. 2013 , 50, 86–92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Zelkó, R.; Сювег, К. Корреляция между характеристиками высвобождения теофиллина и свободным объемом поливинилпирролидона. Евро. Дж. Фарм. науч. 2005 , 24, 351–354. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Bartos, C.S.; Амбрус Р.; Сипос, П.; Будай-Шукс, М .; Чаньи, Э.; Гаспар, Р.; Марки, А.; Серес, А.Б.; Штойков-Иванов, А.; Хорват, Т .; и другие. Исследование интраназальных препаратов на основе гиалуроната натрия, содержащих микро- или наноразмерные частицы мелоксикама. Междунар. Дж. Фарм. 2015 , 491, 198–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Mezei, T.; Местерхази, Н.; Бако, Т .; Поркс-Маккей, М.; Симиг, Г.; Волк, Б. Производство мелоксикама высокой чистоты с использованием моногидрата его новой калиевой соли. Орг. Процесс. Рез. Дев. 2009 , 13, 567–572. [Google Scholar] [CrossRef]
Мезей Т.; Симиг, Г.; Молнар, Э .; Лукач, Г.; Поркс-Маккей, М.; Волк, Б .; Хофманне Фекете, В.; Надь, К .; Местерхази, Н.; Краснай, Г.Ю.; и другие. Способ получения мелоксикама высокой чистоты и калиевой соли мелоксикама. Патент США 8097616 B2, 17 января 2012 г. [Google Scholar]
Horváth, T.; Амбрус Р.; Вёльги, Г.; Будай-Шукс, М .; Марки, А.; Сипос, П.; Бартос, К.С.; Серес, А.Б.; Штойков-Иванов, А.; Такач-Новак, К.; и другие. Влияние повышения растворимости на назальное всасывание мелоксикама. Евро. Дж. Фарм. науч. 2016 , 95, 96–102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Хорват, С.; Фехер, А .; Вольбург, Х .; Сипос, П.; Веселка, С .; Тот, А .; Кис, Л.; Курунци, А .; Балог, Г.; Кюрти, Л.; и другие. Гиалуронат натрия в качестве мукоадгезивного компонента в назальных препаратах усиливает доставку молекул в ткани головного мозга. Евро. Дж. Фарм. Биофарм. 2009 , 72, 252–259. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Billotte, A.; Данн, П.Дж.; Генри, BT; Маршалл, П.В.; Вудс, Дж.Дж. Интраназальные препараты для лечения сексуальных расстройств. Канадское ведомство интеллектуальной собственности CA 2275554 C, 3 июня 2003 г. [Google Scholar]
«> Müller, R.H.; Гохла, С .; Кек, К.М. Современное состояние нанокристаллов — особенности, производство, аспекты нанотоксикологии и внутриклеточная доставка. Евро. Дж. Фарм. Биофарм. 2011 , 78, 1–9. [Академия Google] [CrossRef] [PubMed]
Крюгер-Сабо, А.; Энье, З .; Балог, Э.; Себе, И.; Зелько, Р .; Антал И. Микроструктурный анализ быстро образующегося гелеобразного лиофилизированного гиалуроната натрия. Дж. Фарм. Биомед. Анальный. 2015 , 104, 12–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Hassan, EE; Галло, Дж. М. Простой реологический метод для оценки in vitro прочности биоадгезивной связи муцин-полимер. фарм. Рез. 1990 , 7, 491–495. [Google Scholar]
Козловская Л.; Абу-Кауд, М.; Степенский Д. Количественный анализ доставки лекарств в мозг назальным путем. J. Выпуск управления 2014 , 189, 133–140. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Junghans, J. -U.A.H.; Мюллер, Р. Х. Технология нанокристаллов, доставка лекарств и клиническое применение. Междунар. Дж. Наномед. 2008 , 3, 295–310. [Google Scholar]
Карамелла, К.М.; Росси, С .; Феррари, Ф.; Бонферони, MC; Сандри, Г. Мукоадгезивные и термогелевые системы для вагинальной доставки лекарств. Доп. Наркотик Делив. 2015 , 92, 39–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Парепалли, Дж. М.; Мандула, Х .; Смит, К.Р. Поглощение мозгом нестероидных противовоспалительных препаратов: ибупрофена, флурбипрофена и индометацина. фарм. Рез. 2006 , 23, 873–881. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Бахадур, С.; Патак, К. Физико-химические и физиологические соображения для эффективного нацеливания носа на мозг. Мнение эксперта. Наркотик Делив. 2012 , 9, 19–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Рисунок 1. СЭМ-изображения нанонизированного MEL ( A ) и MELP ( B ).

Рисунок 2. Степень растворения MEL и MELP из назальных составов при pH 5,60.

Рисунок 3. In vitro проницаемость спреев через синтетическую мембрану.

Рисунок 4. Профили зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени у крыс после внутривенного MEL и интраназального введения спреев nano MEL и MELP.

Рисунок 5. Значения AUC в плазме крови внутривенного МЕЛ и спреев, содержащих нано МЕЛ и МЭЛП.

Рисунок 6. Профили зависимости концентрации лекарственного средства в головном мозге от времени у крыс после внутривенного MEL и интраназального введения спреев nano MEL и MELP.

Рисунок 7. Значения AUC в тканях головного мозга для внутривенного введения MEL и спреев, содержащих нано-MEL и MELP.

Таблица 1. Рассчитаны параметры синергизма при скорости сдвига 1001/с аэрозольных форм.

	HA Spray	PVA Solution	Blank (HA + PVA)	Nano MEL Spray	MELP Spray
Synergism parameters (mPa*s)	165 ± 30	−10 ± 1	90 ± 30	355 ± 25	59,4 ± 20

Таблица 2. Рассчитанные параметры аэрозольных форм относятся к внутривенному введению в качестве эталона.

	абс. BA for Brain (%)	AUC _brain /AUC _blood	DTE (%)
IV MEL	100	2.644 × 10 ⁻⁵	100
нано МЭЛ спрей	100	7.26 × 10 ⁻⁵	274.58
MELP spray	59	3. 93 × 10 ⁻⁵	148.64

Table 3. Состав интраназальных спреев.

Таблица 3. Состав интраназальных спреев.

	MEL (мг)	MELP (мг)	PVA (мг)	HA (мг)	PBS pH 5,90 (мл)0382
nano MEL spray	60.0	—	15.0	150.0	ad 30.0
MELP spray	—	60. 0	—	150.0	ad 30.0

Таблица 4. Градиент, применяемый для анализа.

91218 авторы 906 Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.

org/licenses/by/4.0/).

Состав и характеристика in vitro наногубок, загруженных кеторолаком

Исследования
, Объем: 19( 9)

Гелевые препараты для местного применения предназначены для нанесения на кожу или на определенные поверхности слизистых оболочек для местного действия или чрескожного проникновения лекарственных средств или для их смягчающего или защитного действия. Целью настоящего исследования является разработка геля для местного применения, наполненного наногубкой кеторолака. Для этой цели кеторолак заключали в наноспонж, включали в гель и оценивали. Методом выпаривания растворителя с использованием β-циклодекстрина и этилцеллюлозы были приготовлены наногубки Ketorolac Nanosponges. Размер частиц и эффективность захвата были найдены ниже 620 нм и ниже 98,42 % соответственно. Основываясь на размере частиц и эффективности захвата, состав F6 был оптимизирован и дополнительно загружен в гели для местного применения с использованием гуаровой камеди, ксантановой камеди и ГПМЦ K4M, и были проведены оценочные испытания, показавшие удовлетворительные результаты. Согласно исследованиям высвобождения лекарственного средства, состав F6K6, содержащий гуаровую камедь в более высоких пропорциях, показывает 96,07% высвобождения лекарственного средства в конце 11 часов и следует кинетике нулевого порядка.

В последние годы большое внимание уделялось разработке новых систем доставки лекарственных средств на основе наногубки для изменения и контроля высвобождения лекарственных средств. Можно изменить терапевтический индекс и продолжительность действия препарата, интегрируя его в систему-носитель. Наногубки представляют собой новый класс сверхсшитых структур на основе коллоидных полимеров, состоящих из жестких наночастиц коллоидного размера и наноразмерных полостей. Они повышают безопасность, уменьшают побочные эффекты и усиливают высвобождение лекарств. Обычно внешняя поверхность пористая, что позволяет непрерывно высвобождать лекарство. Они также используются для распространения местных лекарств. В эпидермисе и дерме избыточно накапливаются традиционные препараты для местного применения. Наноспонж предотвращает накопление активного ингредиента в дерме и эпидермисе.

Метод наногубки уменьшает дискомфорт важного лекарственного средства, не снижая его эффективности. Их можно использовать для нацеливания лекарств на определенные участки, чтобы избежать деградации лекарств и белков. Эти крошечные губки будут циркулировать по телу, пока не достигнут определенного места-мишени, не прикрепятся к поверхности и не начнут высвобождать лекарство регулируемым и предсказуемым образом. Доставка лекарств через кожу является одним из наиболее многообещающих альтернативных путей доставки лекарств, который в значительной степени помогает преодолеть метаболизм первого прохождения и другие побочные эффекты при системном введении лекарств. Самой большой проблемой при распространении препаратов для местного применения является наличие кожного барьера, препятствующего проникновению большинства препаратов. Чтобы максимизировать высвобождение лекарственного средства и его проникновение через кожу, а также минимизировать токсичность лекарственного средства и улучшить соблюдение пациентом режима лечения за счет увеличения интервалов между дозами, наногубки можно эффективно интегрировать в гидрогелевую систему доставки лекарственных средств для местного применения.

Кеторолак — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Его обезболивающие свойства делают его полезным инструментом для снятия боли во многих ситуациях, включая послеоперационную боль, ревматоидный артрит, остеоартрит, нарушения менструального цикла, головные боли, боль в спине и мягких тканях и анкилозирующий спондилоартрит. Целью настоящего исследования является оценка применимости геля для местного применения, наполненного наногубкой, для доставки кеторолака через кожу. Для этой цели кеторолак заключали в наногубку и включали в гель и оценивали исследования in vitro.

Кеторолак был получен в качестве подарочного образца от Vasudha pharma из Индии, β-циклодекстрин, этилцеллюлоза, гуаровая камедь, ксантановая камедь, ГПМЦ K4M была получена от BMR Chemicals, Hyd. и других поставщиков. Все остальные использованные реагенты были аналитической чистоты.

Дисперсную фазу, состоящую из кеторолака и необходимого количества полимеров, растворенных в 20 мл растворителя (метанол:дихлорметан), медленно добавляли к определенному количеству ПВС в 100 мл водной непрерывной фазы, приготовленной с помощью магнитной мешалки. Реакционную смесь перемешивали при 1000 об/мин на магнитной мешалке в течение 2 часов и выдерживали на плите до полного удаления органического растворителя из состава. Образовавшиеся наногубки собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу ватман и сушили (табл. 1).

т (мин)	%B	Flow Rate (µL/min)
0	40	250
0.5	40	250
2	70	250
2. 1	90	600
2.5	90	600
2.6	40	600
4.0	40	600
4.1	40	250
4.5	40	250

Вспомогательные вещества	Ф1	Ф2	Ф3	Ф4	Ф5	Ф6
Кеторолак (г)	1	1	1	1	1	1
Этилцеллюлоза (г)	0,5	1	1,5	—	—	—
β-циклодекстрин (г)	—	—	—	0,5	1	1,5
ПВА (мг)	500	500	500	500	500	500
ДХМ:метанол	20	20	20	20	20	20
Вода (мл)	100	100	100	100	100	100

Полимер сначала вымачивали в воде для получения геля на 2 часа и диспергировали путем перемешивания при 600 об/мин с помощью магнитной мешалки для получения однородной дисперсии. Добавляли триэтаноламин (2% об./об.) для нейтрализации рН. Таким образом, добавляли предварительно приготовленную оптимизированную наногубку и добавляли усилители проницаемости (пропиленгликоль) в виде метанольного раствора к водной дисперсии. Состав гелей наногубок показан в (табл. 2).

Ингредиенты	Ф6К1	Ф6К2	Ф6К3	Ф6К4	Ф6К5	Ф6К6
Optimize Nanosponge (% масс./масс.)	2%	2%	2%	2%	2%	2%
HPMC K4M (гм)	1	2	—	—	—	—
Ксантановая камедь (г)	—	—	1	2	—	—
Гуаровая камедь (г)	—	—	—	—	1	2
Пропиленгликоль (мл)	1	1	1	1	1	1
Дистиллированная вода (мл)	QS	QS	QS	QS	QS	QS
Триэтаноламин (2% по объему) (мл)	1	1	1	1	1	1

Параметры оценки
Эффективность улавливания
Наногубку кеторолака анализировали путем растворения образца в 10 мл метанола. После растворения препарата отбирают 10 мл прозрачного слоя растворенного препарата. После этого количество лекарственного средства в водной фазе определяли методом УФ-спектрофотометрии при 295 нм (УФ-спектрофотометр). Концентрацию препарата определяют с помощью калибровочной кривой. Количество лекарства внутри частиц рассчитывали путем вычитания количества лекарства в водной фазе из общего количества лекарства в наногубках.
Однородность содержания лекарственного средства
Однородность содержания лекарственного средства в приготовленных гелях определяли спектрофотометрическим методом. Анализ этих составов проводили путем пипетирования 1 мл всех оптимизированных составов и разбавляли до 100 мл рН 7,4. Составы встряхивали в течение 2-3 мин до получения прозрачного гелеобразного раствора. Раствор фильтровали через фильтрат мембраны Millipore (0,45 мкм) и измеряли оптическую плотность при 295 нм с использованием УФ-видимого спектрофотометра.
Реологические исследования
Важным фактором является определение времени пребывания лекарственного средства в глазу с учетом вязкости закапываемого препарата. Приготовленным растворам давали гелеобразоваться при физиологической температуре, а затем проводили определение вязкости с использованием вискозиметра Брукфилда (Brookfield DV+Pro, Brookfield Engineering Laboratories, Миддлборо, Массачусетс, США).
In vitro Исследования высвобождения лекарственных средств гелевых составов наногубки
Диффузионные исследования приготовленных гелей можно проводить в диффузионной ячейке Франца для изучения высвобождения растворения гелей через целлофановую мембрану. Образец геля (1 г), содержащий 2 мас.% кеторолака, помещали в целлофановую мембрану и проводили диффузионные исследования при 37 ± 1°, используя 40 мл фосфатного буфера (pH 7,4) в качестве среды растворения. Один миллилитр каждого образца периодически отбирали через равные промежутки времени, и каждый образец заменяли равным объемом свежей среды растворения. Анализ препарата проводили с помощью УФ-спектрофотометрии при 29°С.5 нм (табл. 3).
Код состава % Захват
F1 95.02
F2 96,28
F3 98,42
F4 91,35
F5 95.02
F6 96,78
Таблица 3: Эффективность захвата наногубок кеторолака (F1-F6).
Код рецептуры рН Содержание наркотиков (%) Угловая скорость
10
(об/мин) 100 (об/мин)
F6K1 7,2 96,24 890 520
F6K2 7,5 95,42 920 640
F6K3 7,4 96,38 1050 740
F6K4 7,3 96,85 1300 820
F6K5 7. 1 97.02 1120 680
F6K6 7,3 95,94 1260 790
Таблица 4: Физико-химическая оценка гелей, загруженных наногубками.
Заключение
Из исследований высвобождения лекарственного средства in vitro F6K6 показывает максимальное высвобождение лекарственного средства в конце 11-го часа, чем остальные составы. Таким образом, состав F6K6, содержащий гуаровую камедь, считался оптимизированным составом. С использованием этилцеллюлозы и β-циклодекстрина кеторолак Nanosponges был приготовлен методом выпаривания растворителя. Основываясь на размере частиц и эффективности захвата, состав F6 был оптимизирован для дальнейшего включения в виде гелей для местного применения с использованием таких полимеров, как гуаровая камедь, ксантановая камедь и ГПМЦ K4M, и были проведены оценочные испытания. Из всех составов F6K6 показал высвобождение лекарственного средства до 11 часов и следует нулевому порядку с транспортным механизмом случая II.
Ссылки
Ядав Г.В., Панчори Л.С. Наногубки — благо для адресной системы доставки лекарств. J Доставка лекарств Ther. 2013; 3:151-5.
Болмал У.Б., Манви Ф.В., Раджкумар К. и др. Последние достижения в области наногубок как системы доставки лекарств. Int J Pharm Sci Nanotechnol. 2013; 6:1934-44.
Шерье А.П., Дравякар Б.Р., Кадам Д. и др. Наногубки на основе циклодекстрина: критический обзор. углевод. Полим. 2017; 173:37-49.
Патель Э. К., Освал Р. Микрогубки Nanosponge: новая система доставки лекарств. IJRPC. 2012 г.; 2:237-244.
Ашни В.Е., Сухдев С.И., Рупиндер К.А., и соавт. Обзор: топические гели как системы доставки лекарств. Int J Phrm Sci Rev Res. 2013; 23:374-82.
Номер дела: 201908-120167 | Департамент финансовых услуг
Номер дела: 201908-120167 | Департамент финансовых услуг Перейти к основному содержанию
Поиск
Поиск
Назад к результатам поиска
Диагностика:
Пищеварительная система/желудочно-кишечный тракт
Лечение:
Стационарная больница
Health Plan:
United Healthcare Plan of New York
Решение:
Поддержано
Тип апелляции:
Медицинская необходимость
Пол:
Женщины
Возраст:
Решение Год:
Апрея. 08-120167
Резюме
Пациентка, в анамнезе которой пиелонефрит в детстве, фебрильные судороги, дисменорея. Обратилась в отделение неотложной помощи с сильными (9/10) болями в животе, тошнотой. рвота и диарея после приема фаст-фуда. В этот день она также сообщила о частом мочеиспускании с дизурией. Жизненно важные признаки были ничем не примечательны. Лаборатории отличались повышенным количеством лейкоцитов 19,98 К/мкл с 89,6% нейтрофилов, повышенным уровнем липазы 56 ЕД/л и слегка повышенным уровнем лактата 1,7 ммоль/л. Анализ мочи был положительным на 1+ глюкозу, 4+ кетоны, 2+ кровь, 2+ лейкоцитарную эстеразу, 26 лейкоцитов и 3 эритроцита. УЗИ органов брюшной полости показало неизмененный желчный пузырь. Компьютерная томография брюшной полости и таза показала небольшое количество свободной жидкости в малом тазу, но без патологии желудочно-кишечного тракта. Ей назначали внутривенно болюсно 2 л физиологического раствора, фамотидин, ондансетрон, метоклопрамид и кеторолак. Она не переносила пероральный прием в отделении неотложной помощи. Ее допустили. Рекомендовано внутривенное введение жидкости, пантопразол, ондансетрон при необходимости и рассмотрение эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии, если симптомы сохраняются. Ее выписали через три дня. План медицинского обслуживания отказал в стационарной госпитализации как не необходимой по медицинским показаниям. Решение плана медицинского обслуживания оставлено в силе. Госпитализация не поддерживается как необходимая по медицинским показаниям на стационарном уровне неотложной помощи. У пациента были боли в животе, тошнота с рвотой и диарея, характерная для острого гастроэнтерита. Однако не было подозреваемых или установленных осложнений, таких как перфорация желудочно-кишечного тракта, панкреатит, интраабдоминальный абсцесс, токсический мегаколон, кишечная непроходимость, продолжающееся желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, сепсис или другие осложнения, требующие стационарного лечения [1-3]. Ей было назначено соответствующее лечение с внутривенными жидкостями и поддерживающей терапией, и ее симптомы исчезли [4]. Инфекция мочевыводящих путей быстро улучшилась при правильном назначении антибиотиков [5-7]. Предпринятые меры, такие как наблюдение, мониторинг, анализы и внутривенное введение жидкости, могли быть выполнены на более низком уровне медицинской помощи.
Ссылки
1) Барр В., Смит А. Острая диарея. Ам семейный врач. 2014 1 февраля; 89 (3): 180-9. 2) Ким Б.С.М., Ли Б.Т., Энгель А. и др. Диагностика желудочно-кишечных кровотечений: Практическое руководство для врачей. Всемирный журнал желудочно-кишечной патофизиологии. 2014;5(4):467-478. 3) Taylor MR, Lalani N. Непроходимость тонкой кишки у взрослых. Академия скорой медицинской помощи. 2013 июнь; 20 (6): 528-44. 4) Грейвс Н.С. Острый гастроэнтерит. Прим Уход. 2013 сен; 40 (3): 727-41. 5) Ren H, Li X, Ni Z-H и др. Лечение осложненной инфекции мочевыводящих путей и острого пиелонефрита внутривенным введением левофлоксацина коротким курсом (750 мг/день) или традиционным внутривенным/пероральным введением левофлоксацина (500 мг/день): проспективное, открытое, рандомизированное, контролируемое, многоцентровое, клиническое исследование не меньшей эффективности пробный. Международная урология и нефрология. 2017;49(3):499-507. 6) Джордж К.Э., Норман Г., Рамана Г.В., Мукерджи Д., Рао Т. Лечение неосложненных симптоматических инфекций мочевыводящих путей: резистентность и неправильное использование антибиотиков. Журнал семейной медицины и первичной медико-санитарной помощи. 2015;4(3):416-421. 7) Флорес-Мирелес А.Л., Уокер Дж.Н., Капарон М., Халтгрен С.Дж. Инфекции мочевыводящих путей: эпидемиология, механизмы заражения и варианты лечения. Nat Rev Microbiol. 2015;13(5):269-284.
Департамент финансовых услуг прилагает все усилия для размещения точной и надежной информации об апелляциях извне. Однако это не гарантирует и не гарантирует, что информация, представленная на этом веб-сайте, является полной, точной или актуальной. Эта база данных предоставляется исключительно в информационных целях и предназначена для предоставления общей информации, связанной с прошлыми решениями по внешним апелляциям. Департамент не несет никакой ответственности за доступ к предоставленной информации или ваше доверие к ней.

Код рецептуры	рН	Содержание наркотиков (%)	Угловая скорость
Код рецептуры	рН	Содержание наркотиков (%)	10 (об/мин)	100 (об/мин)
F6K1	7,2	96,24	890	520
F6K2	7,5	95,42	920	640
F6K3	7,4	96,38	1050	740
F6K4	7,3	96,85	1300	820
F6K5	7. 1	97.02	1120	680
F6K6	7,3	95,94	1260	790