Торговый Дом «Аюрведа» — аюрведа оптом

§ Лидокаин, тетракаин

Местный анестетик наносится местно на слизистые оболочки или поврежденную кожу. В основном используется в

а. Ухо

б. Нос,

в. устье,

д. горловина,

e. трахео-бронхиальное дерево,

ф. носоглотка, роговица и

г. желудочно-кишечный тракт

Не рекомендуется применение сосудосуживающих средств при местном применении, так как сосудосуживающие средства не всасываются через слизистые оболочки.

Кокаин также используется для местного применения, в основном в ухо, нос и рот. Обладает сильным сосудосуживающим действием (может вызвать ишемию). Типичные сосудосуживающие средства имеют быстрое начало действия и продолжительность действия 35–40 минут. Некоторые препараты, такие как комбинация кремов EMLA, содержащая 2,5% лидокаина и 2,5% прилокаина, наносятся на кожу для достижения эффекта на глубину до 5 мм. таким образом производится местный анестезирующий эффект.

2.      

*    Прямая инъекция в ткани для достижения нервных ветвей и окончаний.

*    Используется в малой хирургии.

*    Немедленное начало с переменной продолжительностью.

Этот тип затрагивает участки кожи на глубине до внутрибрюшной ткани

§ Большинство местных анестетиков используется

* Прерывание проведения нерва в область нервного сплетения или багажник.

*    Используется в хирургии, стоматологии, обезболивании.

*    Требуется меньше анестетика, чем при инфильтрации

Вводится в определенные области нервов, например, в плечевое сплетение, в межреберные нервы нацелены на брюшные нервы, шейное сплетение, если нацелены на область шеи.

§ Большинство местных анестетиков используются

.

*    Используйте два вида местной анестезии при растворении в воде: гипербарические или гипобарические растворы в зависимости от зоны блокады.

*    Используется для

а. операции на брюшной полости, тазу или ноге

b. когда нельзя использовать общую анестезию .

в. Лица, страдающие органическими нарушениями, печеночными, почечными или сердечно-сосудистыми проявлениями.

§ Лидокаин, тетракаин

Обычно выбирается, когда целью является нижняя часть тела, т.е. тазовая область. Введение местного анестетика в эпидуральное пространство или рядом с твердой мозговой оболочкой, где близко проходит почти большинство нервов, нацелены на область, иннервируемую этими нервами.

а. Желтая связка (сзади)

b. Надкостница позвоночника (сбоку)

c. Твердая мозговая оболочка (спереди)

– Инъекция в эпидуральное пространство, обычно на уровне поясницы или крестца.

– Используется как при спинальных, так и при безболезненных родах.

– Нежелательные эффекты, подобные спинальному.

§ Лидокаин, бупивакаин, ропивакаин

Спинальная и эпидуральная анестезия с осложнениями:

1. Гематома
2. Боль
3. Введение посторонних частиц
4. Обычно наблюдается головная боль – причина в том, что в месте введения может происходить просачивание спинномозговой жидкости. Этого можно избежать, если использовать иглу с маленьким отверстием, а не с широким отверстием.

Если возникает головная боль, мы лечим ее методом перевязки кровью. На место инъекции наносится собственная кровь пациента. Происходит свертывание, просачивание ингибируется или ограничивается, головная боль поддается лечению.

5. Гипотензия также может возникать из-за расширения сосудов. Для ее устранения приподнять концы стоп пациента или ввести симпатомиметик
.
6. Синдром конского хвоста – происходит поражение нервных корешков, утрачивается большая часть двигательной активности организма, особенно мочеиспускания и дефекации.
7. Дыхательный паралич встречается редко, но может возникнуть при параличе межреберных мышц.

Просмотреть все статьи о препаратах, действующих на центральную нервную систему

Местные анестетики | Veterian Key

15
Местные анестетики

Thomas W. Vickroy

Средства, которые классифицируются как местные анестетики, действуют обратимо, предотвращая передачу электрических импульсов в нервных волокнах и других возбудимых тканях. В наиболее распространенных применениях местные анестетики вводят животным с намерением оказать действие, которое ограничено областями тела, проксимальными к месту (участкам) введения лекарственного средства. Однако, как обсуждалось в другом месте в этом тексте, некоторые агенты вводятся по-разному с целью оказания более широкого системного действия, и в этом контексте их действия не классифицируются как местная анестезия. Считается, что наиболее широко распространенный механизм действия этих препаратов включает прямое связывание и обратимую блокаду потенциалзависимых ионов натрия (Na 9).0357 + ) каналы в клеточных мембранах. Это сингулярное действие препятствует проникновению ионов Na ⁺ в нервные клетки в периоды интенсивной деполяризации мембран, что препятствует передаче нервных импульсов. Первичным последствием действия местного анестетика является обратимое поэтапное ослабление болевых ощущений и других сенсорных раздражителей в пораженных участках тела. Способность местных анестетиков вызывать избирательное снижение болевой чувствительности заслуживает внимания, поскольку эти эффекты проявляются без значительного изменения уровня сознания животного и существенного угнетения функций центральной нервной системы (ЦНС). Эта комбинация желательных свойств, включая обратимость, анатомически ограниченные эффекты и избирательное сохранение других функций нейронов, способствовала широкому распространению и использованию этих агентов как в ветеринарии, так и в медицине.

На протяжении всей современной истории открытия и разработки лекарств исходное ведущее соединение во многих классах лекарств обычно идентифицировали и выделяли из природного источника, и это, безусловно, относится к местным анестетикам. На протяжении многих веков коренные народы, живущие в горах Анд в Южной Америке, жевали экстракты листьев кокаинового куста ( Erythroxylon coca ) как для стимулирующего эффекта, так и для эйфорических свойств. Однако только в 1920 века, когда химик Альберт Ниманн сообщил о химическом синтезе кокаина, основного активного ингредиента экстрактов растений коки. Местные анестезирующие свойства этого растительного алкалоида стали известны в западной медицине вскоре после этого, когда Ниманн, как сообщается, обнаружил, что это недавно выделенное соединение вызывало онемение его языка, когда он пробовал синтетический кокаин. Легкая доступность синтетического кокаина привела к тому, что Зигмунд Фрейд провел исследования физиологического действия препарата и, в конечном итоге, его внедрение в клиническую практику для поверхностной анальгезии в офтальмологии и, в конечном итоге, для парентерального применения для блокирования нервной проводимости. Как описано ниже в разделе «Аминоэфиры по сравнению с классами аминоамидов», кокаин считается архетипом местных анестетиков на основе аминоэфиров, и его открытие привело к синтезу и внедрению в клиническую практику других аминоэфирных местных анестетиков. включая бензокаин (1900), прокаин (1904), дибукаин (1929), тетракаин (1930), пропаракаин (1953) и другие. Другой широкий химический класс местных анестетиков, широко известный как аминоамидные агенты, был введен в клиническую практику с появлением лидокаина в 1948 г., за которым последовали мепивакаин (1957 г.), прилокаин (1960 г.), бупивакаин (1963 г.) и другие агенты. Значение классификации местных анестетиков по аминоамидам и аминоэфирам обсуждается в разделе «Аминоэфиры по сравнению с классами аминоамидов».

В клинических условиях действие большинства местных анестетиков легко обратимо и не оказывает существенного влияния на сознание животного или другие функции, связанные с ЦНС. Эта комбинация свойств делает эти агенты очень полезными для предотвращения боли, которая обычно возникает во время самых разных видов лечения и процедур. Нарушение нервной передачи в сенсорных афферентах с помощью местного анестетика может быть достигнуто несколькими различными способами, включая локальную инфильтрацию тканей, блокады всплесками, внутривенные блокады регионарных нервов, блокады пальцевых нервов или путем введения местных анестетиков в непосредственной близости от спинномозговых нервных путей. (эпидуральное и интратекальное введение) с целью нарушения передачи боли в высшие центры ЦНС. При правильном введении этих агентов с особым вниманием к анатомическому месту инъекции, объему инъекции, дозе и одновременному введению сосудосуживающего агента можно добиться полного обезболивания в целевой области тела. Кроме того, местные анестетики могут вносить дополнительный вклад в купирование боли у пациентов, нарушая центральную фасилитацию (закрытие) и повышая чувствительность ноцицептивных путей.

Местные анестетики используются в клинической практике различными способами для местной или регионарной блокады боли как у мелких, так и у крупных видов животных. Следующий список включает некоторые из наиболее распространенных приложений для местного анестетика, хотя некоторые специализированные приложения сюда не включены.

Местная анестезия:

Для обеспечения эффективности местной анестезии местный анестетик должен проникать через открытые раны, кожу или слизистые оболочки. Проникновение через слизистые оболочки является важным для многих местных анестетиков и может привести к значительной системной абсорбции, особенно из дыхательных путей. Способность большинства местных анестетиков проникать через неповрежденную кожу заметно ограничена, но некоторые препараты могут быть эффективны для поверхностной кожной анестезии.

Инфильтрационная анестезия:

Для этих применений требуется, чтобы высокая концентрация препарата вводилась непосредственно в ткань без особой заботы об анатомическом расположении нервных путей вблизи места инъекции. Ввиду необходимости введения относительно большого количества препарата для инфильтрационной анестезии существует больший риск системной абсорбции и токсичности. Такие риски обычно снижаются путем включения сосудосуживающего агента, такого как адреналин, вместе с местным анестетиком.

Брызговики:

Это клиническое применение относится к прямому нанесению местного анестетика на интересующее место, например, проксимальнее стенки тела в связи с абдоминальной хирургией или рядом со связками яичника после овариогистерэктомии. Блоки брызг также используются в сочетании с хирургическими процедурами полости рта, включая нанесение на места удаления зубов. Было показано, что такое диффузное применение местных анестетиков снижает потребность в общей анестезии при некоторых клинических процедурах и поэтому считается полезным.

Полевая анестезия:

Это применение обычно включает инъекцию местного анестетика в непосредственной близости и перпендикулярно сенсорным нервам, иннервирующим определенную область тела. При правильном выполнении местные анестетики, используемые таким образом, могут эффективно устранять все ощущения дистальнее линии мест инъекций. В клинических условиях это конкретное применение требует подробных знаний и точного размещения лекарства в непосредственной близости от сенсорных нервных путей, иннервирующих область тела. Анестезия с блокадой нерва представляет собой более ограниченное применение, при котором местный анестетик вводится в непосредственной близости от нерва или нервного сплетения. Риск токсичности при этом применении значительно меньше из-за более ограниченного размещения лекарств и использования ограниченных количеств.

Внутривенная регионарная блокада нерва (IVRA или блокада Бира):

Эти клинические применения представляют собой быстрый и надежный метод вызывания кратковременной анестезии и расслабления мышц дистальных отделов конечностей животного. Кровоснабжение дистального отдела конечности изолируют жгутом, а местный анестетик вводят внутривенно дистальнее жгута. Механизм(ы), с помощью которых местные анестетики производят ВВРА, неизвестен, но может возникать в результате локальной диффузии агента в ткани и воздействия на нервные окончания и нервные стволы. Проблемы, связанные с этим методом, включают системную токсичность, если жгут протекает или освобождается до того, как местный анестетик связывается с тканью. Вредные эффекты, вторичные по отношению к длительному нарушению кровоснабжения жгутом, также вызывают некоторую озабоченность при этих применениях.

Катетер типа Soaker:

В этом подходе, который обычно называют диффузионным или раневым катетером, отрезок стерильной фенестрированной трубки хирургическим путем помещается в болезненное место для непрерывного или периодического введения местных анестетиков. Катетеры типа Soaker используются в сочетании с ампутацией конечности или резекцией большой опухоли или курсом паллиативной помощи.

Спинальная и эпидуральная анестезия:

При спинальной (субарахноидальной) анестезии местный анестетик вводится в пояснично-твердое пространство, непосредственно окружающее спинной мозг, где он смешивается со спинномозговой жидкостью (ЦСЖ). Помимо блокады сенсорной иннервации, наиболее заметным физиологическим эффектом является симпатическая блокада корешков спинномозговых нервов. Степень спинальной анестезии, производимой этим методом, зависит от вводимого объема, а также от концентрации препарата и степени диффузии препарата по спинному мозгу. Поскольку преганглионарные симпатические волокна очень чувствительны к блокаде местными анестетиками, симпатическая блокада обычно распространяется в ростральном направлении на один или два дополнительных сегмента. Движение анестетиков вдоль нервной оси определяется объемом инъекции и положением пациента. При эпидуральной анестезии препарат вводят в пространство между желтой связкой и твердой мозговой оболочкой, покрывающей спинной мозг. Предположительным местом действия препарата являются корешки спинномозговых нервов, хотя часть препарата, вероятно, всасывается в эпидуральное пространство, где могут иметь место дополнительные эффекты.

Многочисленные доказательства указывают на то, что первичной клеточной мишенью для местного анестезирующего действия является (являются) один или несколько специфических сайтов связывания, расположенных в ион-специфических каналах в плазматических мембранах нервов и других возбудимых клеток (см. обзор Nau and Wang , 2004). Когда места связывания лекарства заняты местным анестетиком, каналы не могут проводить ионы Na ⁺ внутрь, как это обычно происходит в периоды интенсивной деполяризации мембраны. Вследствие этой блокады порог электрического возбуждения оболочки нерва повышается, а скорость нарастания потенциала действия, скорость проведения импульса и коэффициент безопасности проведения импульса в совокупности снижаются. В конце концов, по мере того, как фракционная занятость места связывания канала лекарством приближается к насыщению, пораженные области нервных клеток становятся неспособными генерировать или проводить потенциалы действия, что приводит к нарушению проведения нервного импульса. Результаты экспериментальных исследований показывают, что сайты связывания местных анестетиков расположены глубоко внутри Na ⁺ канальный комплекс и, по-видимому, находится на аксоплазматической (внутренней) поверхности мембраны или вблизи нее (Butterworth and Strichartz, 1990). Этот вывод частично основан на ранних экспериментальных наблюдениях, что четвертичные аналоги местных анестетиков, обладающие высоким зарядом при физиологических значениях pH, избирательно блокируют проведение нервного импульса при внутреннем применении к изолированным нервным аксонам, но относительно неэффективны при наружном применении. В соответствии с этой моделью представляется существенным, что местные анестетики должны сначала проникнуть через нервную мембрану, чтобы получить доступ к специфическим сайтам связывания внутри Na9. 0357 + каналов. Это и другие наблюдения привели к гипотезе о том, что место действия местных анестетиков, по крайней мере, в их заряженной форме, доступно только с внутренней поверхности мембраны (Narahashi and Frazier, 1971). Хорошо известно, что потенциалзависимые каналы Na ⁺ в нейронах млекопитающих состоят из гликозилированных белков с совокупным молекулярным размером более 300 000 дальтон. Самая большая из белковых субъединиц, образующих комплекс каналов, содержит четыре гомологичных домена, каждый из которых содержит шесть альфа-спиральных трансмембранных сегментов (рис. 15.1). Считается, что этот компонент комплекса каналов содержит карман для специфического связывания местных анестетиков (Yu et al., 2005). Хотя для объяснения механизма действия местных анестетиков было предложено несколько альтернативных моделей, включая различные физико-химические модели (Courtney and Strichartz, 1987), ни одна из этих гипотетических моделей не получила такого широкого признания, как описанная выше модель сайта связывания каналов Na ⁺ .

Рисунок 15.1 Теоретическая модель блокады натриевых каналов местными анестетиками. Четыре гомологичных трансмембранных домена (DI, DII, DIII и DIV), которые образуют поры канала Na ⁺ , изображены в виде набора квадратов с точки зрения внешней поверхности мембраны. Деполяризация мембраны вызывает конформационный сдвиг доменов, чувствительных к напряжению, и открытие поры канала (шаг 1). Когда ионы натрия входят через открытый канал, мембранный потенциал (E _MEM ) становится положительным, что приводит к инактивации открытого канала (шаг 2). В конечном итоге канал возвращается в закрытое состояние (этап 3), и цикл повторяется. Местные анестетики связываются с участками доменов III и IV вблизи поверхности внутренней мембраны, когда каналы находятся в открытом или инактивированном состоянии (шаг 4). После заполнения местным анестетиком канал становится неспособным проводить ионы Na ⁺ . Блокада, зависящая от активности длина аксона, в котором Na ⁺ каналы заблокированы, а длительность воздействия препарата. Местные анестетики проявляют повышенную способность блокировать проведение нервного импульса в деполяризованных и активно возбужденных нервах (частотно-зависимая блокада), предположительно из-за повышенной способности лекарственного средства проникать в каналы, находящиеся в открытом состоянии (ионная проводимость), по сравнению с инактивированными. или непроводящее закрытое состояние. После связывания с каналом местный анестетик стабилизирует каналы Na ⁺ в инактивированном состоянии, которое не может проводить Na ⁺ ионов (Butterworth, Strichartz, 1990; Courtney, Strichartz, 1987). Некоторые, но не все местные анестетики проявляют различия в степени частотно-зависимой блокады нерва из-за различий в скорости диссоциации препарата из места связывания канала. Для агентов, которые быстрее диссоциируют от мест связывания каналов (небольшие гидрофобные агенты), эффективная блокада каналов требует более быстрой активизации, чтобы скорость связывания лекарства во время потенциала действия превышала скорость диссоциации лекарства от Na ⁺ каналов между потенциалами действия. С клинической точки зрения влияние этой частотно-зависимой блокады имеет ограниченное значение для блокады натриевых каналов в сенсорных нервах, но считается важным для блокады каналов Na ⁺ в тканях миокарда, где антиаритмическое действие этих агентов может быть выражено. значительно зависит от относительной скорости ассоциации и диссоциации лекарственного средства из мест связывания каналов.

Дифференциальное воздействие на нервные волокна

Благодаря повсеместному присутствию потенциалзависимых каналов Na ⁺ почти во всех нервных клетках, местные анестетики могут блокировать проведение импульса в большинстве, если не во всех нейронах, которые подвергаются натрий-зависимому возбуждению. Тем не менее, многочисленные отчеты об исследованиях изолированных тканей и интактных живых животных предоставили убедительные доказательства способности местных анестетиков оказывать дифференцированное или избирательное блокирующее действие на нервные волокна, которые передают импульсы, связанные с различными сенсорными модальностями или функциями. В целом, эти исследования показывают, что местные анестетики сначала вызывают снижение чувствительности к боли и температуре наряду с потерей других сенсорных модальностей (осязание и глубокое давление), за которыми следует снижение проприоцепции и моторной функции. В целом, вегетативные волокна, малые немиелинизированные С-волокна (опосредующие болевые ощущения) и мелкие миелинизированные А-волокна (опосредующие болевые и температурные ощущения) блокируются преимущественно перед более крупными миелинизированными волокнами, передающими постуральную, сенсорную, давление и двигательную информацию. Механизмы, лежащие в основе этой дифференциальной блокады, до конца не изучены, но этому могут способствовать несколько факторов, включая диаметр волокон и степень миелинизации аксонов. Однако ранняя гипотеза о том, что чувствительность к блокаде местного анестетика обратно пропорциональна диаметру нервного волокна, не соответствует всем экспериментальным наблюдениям (Fink and Cairns, 19).84; Франц и Перри, 1974 год; Huang et al. , 1997), и поэтому маловероятно, что размер волокна сам по себе определяет восприимчивость к местной анестезии в стационарных условиях. Расстояние между узлами Ранвье также может способствовать разной чувствительности к действию местных анестетиков, поскольку межузловое расстояние обычно увеличивается пропорционально диаметру нервных волокон. Поскольку для предотвращения проведения импульса необходимо блокировать фиксированное количество узлов, небольшие волокна с близко расположенными узлами Ранвье могут быть заблокированы легче после воздействия местных анестетиков. Наконец, различия в тканевых барьерах и относительном расположении меньших С-волокон и А-волокон в стволах чувствительных нервов также могут способствовать очевидным различиям в чувствительности нервов к действию местных анестетиков. Важно отметить, что по поводу основной предпосылки дифференциальной чувствительности нервных волокон к действию местных анестетиков до сих пор ведутся серьезные споры. Поскольку основной клинической целью местной анестезии является облегчение или предотвращение боли, было бы полезно, если бы двигательные функции полностью сохранялись при ослаблении сенсорных модальностей или, как минимум, чтобы любое влияние местных анестетиков на двигательную функцию и проприоцепцию полностью исчезало. до полного восстановления сенсорных функций. К сожалению, в клинической практике это не всегда так. Практический и важный пример в ветеринарии встречается у лошадей, когда блокады нервов конечностей выполняются для помощи при определенных клинических процедурах или диагностических тестах. В таких случаях нарушение проприоцепции увеличивает риск травмы, если лошади позволяют двигаться без надлежащего ограничения. Такой повышенный риск травм является одной из причин, по которой многие власти запретили использование местных анестетиков у лошадей перед скачками. Местный анестетик длительного действия этидокаин был изъят из продажи из-за проблем, связанных со стойким двигательным дефицитом у лошадей и некоторых других видов животных.

Классы аминоэфира и аминоамида

Местные анестетики являются органическими основаниями, но классифицируются как амфипатические вещества, поскольку почти все агенты содержат как липофильные (ароматические), так и гидрофильные (замещенные амины) фрагменты. Эти химически различные участки молекулы связаны углеродной цепью средней длины, которая содержит либо амидную, либо сложноэфирную связь, что приводит к частому разделению местных анестетиков на классы аминоамидов и аминоэфиров (рис. 15.2). ). Различие между аминоамидными и аминоэфирными местными анестетиками представляет собой гораздо больше, чем какая-то загадочная химическая классификация, поскольку катализируемое ферментами разрушение этих связей в линкерных участках делает агенты неспособными оказывать местноанестезирующее действие и во многих случаях представляет собой значительный путь для инактивации. В общем, агенты со сложноэфирной связью очень чувствительны к катализируемому ферментами гидролизу сложноэфирной связи различными семействами ферментов эстераз и, как следствие, имеют гораздо более короткую продолжительность действия по сравнению с агентами, связанными с амидной связью. Это важное соображение для животных, у которых снижен общий уровень активности ферментов эстеразы вследствие патологических процессов, генетических аномалий или, что, возможно, наиболее важно, предшествующего воздействия агентов, вызывающих обратимое или необратимое ингибирование ферментов эстераз. Для сравнения, аминоамидное звено более устойчиво к ферментативному расщеплению и обладает высокой стабильностью при экстремальных температурах, в том числе при тепловой стерилизации.

Рисунок 15.2 Представление основных структурных элементов для двух основных классов местных анестетиков. Химические структуры представителей архетипов агентов, связанных эфиром (прокаин) и агентов, связанных амидом (лидокаин), показаны с химическими связями эфира карбоновой кислоты и амида, соответственно, выделенными в заштрихованной области.

Влияние локального pH

Физико-химические свойства и взаимосвязь между структурой и активностью для местных анестетиков подробно рассматривались ранее (Courtney and Strichartz, 19).87). Большинство местных анестетиков содержат третичный амин в качестве гидрофильной группы и ненасыщенное ароматическое кольцо в качестве липофильной группы. Как правило, третичные амины плохо растворимы в воде, и, соответственно, многие местные анестетики готовят в виде гидрохлоридных солей, чтобы улучшить растворимость в воде и облегчить их приготовление в виде водных растворов для инъекций. Поскольку местные анестетики являются слабыми органическими основаниями (B), с типичными значениями pK _a в диапазоне от 8 до 9, гидрохлоридные соли образуют слабокислые растворы в воде, что имеет тенденцию повышать химическую стабильность катехоламинов, таких как адреналин, которые иногда включается из-за их сосудосуживающего действия. При обычных условиях введения, вероятно, рН раствора местного анестетика быстро уравновешивается рН внеклеточной жидкости. Экспериментальные исследования подтверждают модель (рис. 15.3), в которой непротонированные формы местного анестетика (B ⁰ ) является преобладающей формой, которая способна диффундировать через клеточные мембраны, тогда как менее проницаемые катионные формы (BH ⁺ ) являются преобладающей формой, которая преимущественно взаимодействует с каналами Na ⁺ . Принимая во внимание эту модель, в которой непротонированная форма лекарственного средства обеспечивает улучшенный доступ к месту-мишени, а протонированная форма имеет большее сродство к блокированию каналов Na ⁺ , становится очевидным, что pH внеклеточной жидкости может влиять на действие местных анестетиков. Относительные концентрации незаряженных (B ⁰ ) и катионные формы (BH ⁺ ) лекарственного средства в равновесии связаны с pKa ионизируемой группы, а также с локальным pH и могут быть оценены математически с помощью соотношения Хендерсона-Хассельбаха следующим образом:

(15,1 )

Рисунок 15.3 Основные пути перемещения местного анестетика после подкожной инъекции. Пассивная диффузия (толстые полосатые стрелки), вероятно, является основным процессом, посредством которого непротонированный (B ⁰ ) формы местных анестетиков попадают либо в нервные аксоны, либо в кровеносные сосуды. Кроме того, катионная форма (BH ⁺ ) может проникать в нейроны через временные рецепторные потенциальные ваниллоидные каналы подтипа 1 (TRPV-1), если они присутствуют, и обеспечивать блокаду натриевых каналов с аксоплазматической стороны.

Когда pH раствора эквивалентен pKa местного анестетика, относительные концентрации [B ⁰ ] и [BH ⁺ ] равны. Однако в ситуациях, когда внеклеточная жидкость становится слегка подкисленной (пониженный рН), например, в связи с локальными воспалительными реакциями в тканях, относительное соотношение [B ⁰ ]/[BH ⁺ ] уменьшается в соответствии с приведенным выше соотношением, и катионная форма становится преобладающей формой. Небольшой сдвиг рН внеклеточной жидкости может привести к значительному сдвигу равновесия между катионными и нейтральными формами и, таким образом, повлиять на скорость, с которой лекарство способно диффундировать через мембрану нервной клетки и достигать места связывания-мишени. Другая ситуация, когда равновесные концентрации заряженных частиц могут иметь важное значение, связана с диффузией местного анестетика через барьер мать-плод в плаценте, где кровь плода слабокислая (более низкий рН) по сравнению с материнской кровью. Однако важно понимать, что на воздействие сдвигов кислотно-щелочного равновесия для определенных агентов могут влиять другие факторы, в том числе различия в связывании лекарственного средства с белком, различия в проницаемости мембран нейтральных и катионных частиц, а также различия в Na ⁺ блокирующая активность для нейтральных и катионных частиц. Например, сообщалось, что непротонированная (B ⁰ ) форма некоторых местных анестетиков может проявлять значительную блокирующую активность, тогда как незаряженная форма других агентов почти лишена активности. Кроме того, способность заряженной катионной формы местных анестетиков получать доступ к цитоплазматической поверхности мембраны нервных клеток путем прохождения, по-видимому, не ограничивается трансмембранной диффузией непротонированной нейтральной формы, как это обычно предполагается. Например, научные исследования показали, что постоянно заряженное производное лидокаина обладает способностью проникать через мембраны нейронов, проходя через семейство неселективных катионных каналов, известных как каналы с транзиторным рецепторным потенциалом ваниллоидного подтипа 1 или каналы TRPV1 (Binshtok et al., 2009).). Эти и родственные мембранные каналы экспрессируются прежде всего в сенсорных нейронах и, при активации деполяризацией мембраны, обеспечивают приток неорганических катионов, прежде всего Ca ²⁺ и Na ⁺ .

Однако, в свете избирательной экспрессии каналов TRPV1 в подмножестве сенсорных нейронов, этот альтернативный путь поступления местного анестетика и блокады аксональных каналов Na ⁺ (рис. 15.3) повышает потенциал для достижения большей фармакологической селективности и, таким образом, избегать нежелательных воздействий на двигательные нервы и, возможно, другие неноцицептивные модальности (Blumberg, 2007). В дополнение к тому, что гидрофильная часть является чувствительным элементом к изменениям молекулярного заряда при различных условиях рН, считается, что гидрофильная часть имеет решающее значение для влияния на аффинность связывания лекарственного средства с сайтами-мишенями внутри Na 9.0357 + каналов. Исследования структура-активность показывают, что промежуточная связующая цепь, вероятно, важна для правильного выравнивания липофильного и гидрофильного концов лекарственного средства, при этом длина от трех до семи атомов углерода оптимальна для активности блокирования каналов.