Метрогил дента действующее вещество: Метрогил Дента инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Metrogyl Denta Гель стоматологический (1766)

Содержание

Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г

Действующее вещество

Метронидазол

Лекарственная форма

гель стоматологический

Производитель

Юник Фармасьютикал, Индия

Состав

Действующие вещества: метронидазол (в форме бензоата) - 10 мг, хлоргексидина глюконат (в форме 20% раствора) - 500 мкг;

Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, карбомер-940, динатрия эдетат, натрия сахарин, левоментол, натрия гидроксид, вода

Фармакологическое действие

Метрогил Дента - комбинированный противомикробный препарат для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта. Действие препарата обусловлено свойствами Метронидазола и Хлоргексидина
Хлоргексидин - антисептик широкого спектра, обладает бактерицидным действием. Активен в отношении вегетативных форм грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, а также дрожжей, дерматофитов и липофильных вирусов.На споры бактерий действует только при повышенной температуре.

Показания
  • Инфекционно-воспалительные заболевания пародонта и слизистой оболочки полости рта: острый и хронический гингивит; 
  • острый язвенно-некротический гингивит Венсана; 
  • острый и хронический пародонтит; 
  • юношеский пародонтит; 
  • пародонтоз, осложненный гингивитом; 
  • афтозный стоматит; 
  • хейлит; 
  • воспаление слизистой оболочки полости рта при ношении протезов; 
  • постэкстракционный альвеолит; 
  • периодонтит, периодонтальный абсцесс (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Детский возраст до 6 лет; индивидуальная непереносимость метронидазола, хлоргексидина, а также производных нитроимидазола и других компонентов препарата.

Побочные действия

При местном применении препарата Метрогил Дента развитие системных побочных эффектов маловероятно, однако иногда могут наблюдаться: головная боль, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница).

Взаимодействие

При местном применении в рекомендованных дозах системного взаимодействия геля Метрогил Дента® с другими лекарственными средствами не выявлено.

Как принимать, курс приема и дозировка

Метрогил Дента предназначен только для применения в стоматологической практике.
Взрослым и детям старше 6 лет при гингивите Метрогил Дента наносят на область десен 2 раза/сут, смывать гель не рекомендуется. Длительность курса терапии составляет в среднем 7-10 дней. После применения геля следует воздерживаться от питья и приема пищи в течение 30 мин.
При пародонтите после снятия зубных отложений пародонтальные карманы обрабатывают препаратом и производят аппликацию геля на область десен. Время экспозиции - 30 мин. Количество процедур зависит от тяжести заболевания. В дальнейшем аппликации геля пациент может проводить самостоятельно: препарат следует наносить на область десен 2 раза/сут в течение 7-10 дней.
При афтозном стоматите гель наносят на пораженную область слизистой оболочки полости рта 2 раза/сут в течение 7-10 дней.
Для профилактики обострений хронического гингивита и пародонтита гель наносят на область десен 2 раза/сут в течение 7-10 дней. Профилактические курсы проводят 2-3 раза в год.

Для профилактики постэкстракционного альвеолита препаратом обрабатывают лунку после удаления зуба, затем гель применяют амбулаторно 2-3 раза/сут в течение 7-10 дней.

Передозировка

Случаев передозировки геля Метрогил Дента при местном применении не наблюдалось.

Специальные указания

Применение геля Метрогил Дента не заменяет гигиенической чистки зубов.

Форма выпуска

Гель стоматологический

Условия хранения

При температуре ниже 25 °C

Срок годности

2 года

Бренд

Метрогил Дента

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

Штрих-код и вес

Штрих-код: 8901086131065

Вес: 0. 033 кг;

Сохраните у себя

Возьми в дорогу Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г. Лечение Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г

. Действующее вещество Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г. Нормальная цена за Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г. Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г купить на сайте. Зачем применяют Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г? Асортимент Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г. Правильное использование Метрогил Дента гель стоматологический, 20 г.

Метрогил, Дента, область, десен, полости, приема, оболочки, Условия, профилактики, наносят, местном, применении, препарата, заболевания, гингивит, применения, facebook, следует, натрия, терапии, также, температуре, обрабатывают, препарат, хлоргексидина, принимать, действия, дозировка, Передозировка, форме, Противопоказания, Показания, вещество, форма, Производитель

Гель стоматологический "Метрогил Дента" - «Эффективная быстрая помощь! Мой результат и схема лечения при воспалении десен и кровоточивости. После очистки зубов Air Flow! Когда нельзя использовать. Фото.»

Всем добрый день!

Недавно у меня сильно воспалилась десна. У меня и раньше были сильные проблемы с деснами, поэтому ждать я не стала и сразу же поехала в клинику "Дельта" в своем городе, в которую всегда обращаюсь при "зубных" проблемах.

Меня осмотрели мой врач-стоматолог и хирург, определили этапы лечения и, согласно первому этапу лечения моих воспаленных десен, записалась на следующий день на очистку зубов аппаратным методом Air Flow. Подробный отзыв о нем можно посмотреть здесь (нажмите на слово "здесь").

После процедуры у меня сильно кровоточили десна и все было воспалено.

Помимо других рекомендаций, мне назначили стоматологический гель Метрогил Дента.

🌟🌟🌟ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ🌟🌟🌟

💙Метрогил Дента - это

безрецептурный лекарственный препарат в форме геля, антибиотик, применяемый при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта.

🚑 Наименование: Гель стоматологический Метрогил Дента.

Действующее вещество: метронидазол + хлоргексидин глюконат.

💙Метронидазол -

активен в отношении анаэробных бактерий, вызывающих заболевания пародонта

💙Хлоргексидин -

антисептическое и противомикробное средство, активен в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных и анаэробных бактерий. Не нарушает функциональную активность лактобактерий.

Все довольно просто. Оба вещества крайне эффективны.

Производитель: ООО "Джонсон & Джонсон", Россия.

Производство: Юник Фармасьютикал Лабораториз (отделение фирмы Дж. Б. Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд.).

Страна производства: Индия.

  • Я заметила, что многие лекарственные препараты, поставляемые на прилавки наших российских аптек, производятся в Индии. Не думаю, что они хуже, во многих аналогах действующее вещество аналогичное, но стоимость в разы выше. Эффект от применения, как правило, один и тот же.

Цена: 248 руб в сети социальных аптек "Столичка".

Вес: 20 гр.

🌟🌟🌟УПАКОВКА. ОПИСАНИЕ. СОСТАВ🌟🌟🌟

Упаковка: маленькая картонная коробка. На ней представлена вся основная информация о самом геле и производителе. Внутри инструкция и туба с гелем.

Стоматологический гель Метрогил Дента

Справа на лицевовой стороне изображен зуб с надписью (для лечения воспаления полости рта), снизу на розовой полосе и указано назначение геля: для лечения и профилактики

✔воспаления десен (как раз моя тема)

✔пародонтита

✔стоматита.

Удачный дизайн с самым основным, ничего лишнего. ))

Стоматологический гель Метрогил Дента

Обратная сторона коробки идентична.

С боковой стороны указан состав:

Метронидазола бензоат 16 мг, хлоргексидина диглюконат 20% раствор 2.5 мг на 1 г.
Вспомогательные вещества: пропиленгликоль - 50 мг, карбомер-980 - 15 мг, динатрия эдетат - 0.5 мг, сахарин - 1 мг, левоментол - 5 мг, натрия гидроксид - 4 мг, вода - до 1 г.

Написан способ хранения и пр.

Стоматологический гель Метрогил Дента

С другой стороны - информация о производителе, сайт, штрих код страны. Есть знак, что наш гель одобрен Стоматологической Ассоциацией Россией.

Стоматологический гель Метрогил Дента

  • Я обычно подобным российским одобрениям не очень доверяю, потому что это, прежде всего, способ привлечения клиентов.

Снизу коробки видим срок серию, дату производства, срок годности.

Стоматологический гель Метрогил Дента

Комплектация: внутри туба с гелем и инструкция применения.

Стоматологический гель Метрогил Дента

Пластиковая туба очень удобна в использовании. Рисунок на тубе в точности как на коробке.

Стоматологический гель Метрогил Дента

Стоматологический гель Метрогил Дента

Туба маленькая - всего 20 гр геля, но на курс применения тщательного намазывания по 2 раза в день вполне хватает.

Под крышкой защитная пленка из фольги, легко снимающаяся.

Стоматологический гель Метрогил Дента

  • Люблю, когда она присутствует, защищая содержимое от микробов и бактерий.

Гель выдавливается легко в нужном количестве.

Консистенция геля - гелеобразная прозрачная белого цвета. При выдавливании не растекается.

Стоматологический гель Метрогил Дента

Вкус и запах: сладковатый, немного отдает свежестью.

🌟🌟🌟ПРИМЕНЕНИЕ🌟🌟🌟

Гель Митрогил Дента применяют довольно часто при многих заболеваниях:

— острый и хронический гингивит;
— острый язвенно-некротический гингивит Венсана;
— острый и хронический пародонтит;
— юношеский пародонтит;
— пародонтоз, осложненный гингивитом;
— афтозный стоматит;
— хейлит;
— воспаление слизистой оболочки полости рта при ношении протезов;
— постэкстракционный альвеолит;
— периодонтит, периодонтальный абсцесс (в составе комбинированной терапии).

Противопоказаниями являются следующие болезни:

— заболевания системы крови, в т.ч. в анамнезе;
— заболевания периферической и центральной нервной системы;
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к метронидазолу, хлоргексидину, производным нитроимидазола и другим компонентам препарата.

⚠ !!! Детям до 18 лет, беременным и кормящим женщинам применять Метрогил Дента НЕЛЬЗЯ

Побочными действиями могут быть аллергические реакции и головная боль.

У меня ничего не было.

🌟МОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ, КРОВОТОЧИВОСТИ ДЕСЕН ГЕЛЕМ МЕТРОГИЛ ДЕНТА🌟

Мне назначали гель Метрогил Дента при воспаленных деснах после профессиональной чистки зубов методом Air Flow.

✔Сперва мне удалили над- и поддесневой камень с помощью ультразвукового скейлера,

✔а затем сделали саму очистку зубов

После очистки десна сильно кровоточили и мне дали рекомендации.

🌟Рекомендации для меня:

  1. Аккуратно полоскать 3%-ой перекисью водорода, разведенной один к четырем.
    После полоскания десна перестали кровить.
  2. Смазывать десна внутри и снаружи Метрогил Дента 2 раза в день.
  3. Полоскать мирамистином или хлоргексилином 3 раза в день в течение 2-3 недель. Я выбрала хлоргексидин.
  4. Утром чистить зубы мягкой зубной щеткой пастой President Extra Active, вечером - пастой с травами.
  5. Пройти курс уколов линкомицином.
  • Его я начну делать только через 2 дня. Мой врач сказала, что он желателен для полного подавления воспаления, что несмотря на болезненность инъекций, они дают отличный эффект. Я не боюсь, потому что мне будут делать с обезболивающим и мой врач всегда очень аккуратно делает обезболивающие в десну!❤

Итак, утром и вечером

🌸после еды я аккуратно чищу зубы и десна пастой мягкой щеткой (мне нравится ROCS),

🌸далее полощу рот раствором хлоргексидина,

🌸и затем тщательно намазываю десна Метрогил Дента. Гель не смываю.

После применения геля нельзя есть и пить 30 минут.

  • При нанесении гель не впитывается сразу в десна и я как-бы накладываю его. На один прием для обработки всех десен мне хватает 4 небольших выдавливания (как на фото). До конца гель вообще не впитывается.
  • На вкус - сладковатый и при применении у меня ощущение, что. он немного стягивает (вяжет) десна. Жжения, боли, горечи он не вызвал.
  • Но в процессе у меня начинается слюноотделение и тогда во рту появляются неприятные ощущения и мне хочется выплюнуть все это. Я этого не делаю. Выплевываю только через 30 минут. Слюноотделение практически сразу после этого сходит на нет и проходит.

🌟Результат после применения 5 дней:

❤Метрогил Дента помог.

Постепенно уменьшилось воспаление и припухлость, десна стали вновь естественного розоватого цвета, дискомфорт и боль ушли. Но в течение 2 дней после очистки зубов неприятные ощущения сохранялись, но боли не было.

❤Мне понравилось, что он дал достаточно быстрый результат и не вызвал побочных эффектов.

На фото изображения в день после очистки и спустя 2 дня:

Воспаление. После очистки Air Flow и применения Метрогил Дента

На третий день лечения

Рекомендую для применения.

Спасибо за прочтение.

Вы можете посмотреть мои отзывы здесь

Заказать Метрогил Дента 20г гель в интернет-аптеке

Видное, Лемешко ул, 10
пн-вс 9:00-21:00
+7 495 419-19-57

Видное, Строительная ул, д. 3, пом. 19-25
пн-вс 8:00-20:00
8 (495) 419-24-84

г. Домодедово аэропорт, 2 этаж
пн-вс круглосуточно
8-495-419-12-81

Голиково, Усковский пр-д, 2
пн-вс 9:00-22:00
+7 495 419-15-65

Жуковский, Клубная ул, 4/8
пн-вс 9:00-21:00
+7 495 221-53-88

Москва, Автозаводская ул., 13/1
пн-пт 08:00-23:00, сб-вс 09:00-22:00
+7 (495)419-24-50

Москва, Живописная ул, 12
пн-пт 8:00-22:00, сб 8:00-21:00, вс 9:00-21:00
+7 495 419-06-22

Москва, Нижняя Красносельская ул, д 35, с 49
пн-пт 9:00-22:00, сб-вс 10:00-22:00
+7 495 419 13 48

Москва, Самора Машела ул, 2А
пн-пт 9:00-22:00, сб-вс 9:00-21:00
+7 495 419-12-51

Ногинск, 1-ая Ильича ул, строение 6/29
пн-вс 9:00-22:00
+7 495 221-53-85

Ногинск, Дмитрия Михайлова ул, 1
пн-вс 9:00-22:00
+7 495 419-06-21

Подольск, Академика Доллежаля ул, 3с2
пн-вс 9:00-21:00
+7 495-419-12-85

Химки, Ленинский пр, 1к1
пн-вс 8:00-21:00
+7 495 419 12 97

Щелково, Богородский мкр, 3
пн-вс 9:00-21:00
+7 495 419-12-54

применений, дозировка, побочные эффекты, взаимодействия, предупреждение

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено в раздел МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Неврологические заболевания

Периферическая невропатия, характеризующаяся онемением или парестезией конечности сообщалось у пациентов, получавших системный метронидазол. Несмотря на то что не выявлено в клинических испытаниях местного метронидазола, периферическая невропатия было сообщено с использованием утверждения поста.Появление патологического неврологического Признаки должны побудить к немедленному пересмотру терапии Метрогелем. Метронидазол следует с осторожностью назначать пациентам с центральной нервной системой болезни.

Дискразии крови

Метронидазол представляет собой нитроимидазол; использовать с осторожностью у пациентов с доказательствами дискразии крови или анамнеза.

Контактный дерматит

Сообщалось о раздражающем и аллергическом контактном дерматите. Если дерматит происходит, пациентам может потребоваться прекратить использование.

Раздражение глаз

Сообщалось, что местный метронидазол вызывает слезотечение. Избегать попадание в глаза.

Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Метронидазол продемонстрировал канцерогенную активность в ряде исследований. с хроническим пероральным введением мышам и крысам, но не в исследованиях с участием хомяков.

В нескольких долгосрочных исследованиях на мышах пероральные дозы приблизительно 225 мг / м² / день или больше (примерно в 37 раз больше, чем местная доза для человека из расчета мг / м²) были связаны с увеличением легочных опухолей и лимфом.Несколько Долгосрочные пероральные исследования на крысах показали статистически значимое увеличение при опухолях молочной железы и печени при дозах> 885 мг / м² / день (в 144 раза больше человеческая доза).

Метронидазол продемонстрировал мутагенную активность в нескольких in vitro бактериальных аналитических систем. Кроме того, дозозависимое увеличение частоты микроядер наблюдали у мышей после внутрибрюшинных инъекций. Увеличение хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови у пациентов с болезнью Крона, которые лечились от 200 до 1200 мг / день метронидазола от 1 до 24 месяцев.Однако в другом исследовании не обнаружено увеличения хромосомных аберраций. в циркулирующих лимфоцитах наблюдалась у пациентов с болезнью Крона, лечившихся с препаратом в течение 8 месяцев.

В одном опубликованном исследовании с использованием безволосых мышей-альбиносов внутрибрюшинное введение метронидазола в дозе 45 мг / м² / день (примерно в 7 раз больше, чем у человека местная доза из расчета мг / м²) была связана с увеличением ультрафиолетового излучения. радиационно-индуцированный канцерогенез кожи. Ни кожной канцерогенности, ни фотоканцерогенности исследования были выполнены с использованием METROGEL или любых имеющихся в продаже препаратов метронидазола.

Использование в определенных группах населения
Беременность
Тератогенные эффекты - беременность, категория B

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований с использованием METROGEL. у беременных. Метронидазол проникает через плацентарный барьер и попадает в кровообращение плода быстро. После перорального применения не наблюдалось фетотоксичности. метронидазола у крыс или мышей в 200 и 20 раз соответственно ожидаемой клиническая доза.Однако пероральный метронидазол показал канцерогенную активность в грызуны. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать человеческое Ответ: Метрогель (метронидазол) следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Кормящие матери

После приема внутрь метронидазол секретируется с грудным молоком в концентрациях аналогичны тем, что содержатся в плазме. Несмотря на то, что уровень в крови после местного применение метронидазола значительно ниже, чем после пероральный метронидазол необходимо принять решение о прекращении ухода или прекратить прием препарата, учитывая важность препарата для мать и риск для младенца.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность в педиатрических больных не установлены.

Для пожилых людей

Шестьдесят шесть субъектов в возрасте 65 лет и старше получали метронидазол гель, 1% в клиническом исследовании. Нет общих различий в безопасности или эффективности наблюдались между этими предметами и более молодыми предметами, и другие сообщаемые клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилые и молодые пациенты, но повышенная чувствительность некоторых пожилых людей нельзя исключать.

Дженерик Flagyl (метронидазол) - Антибиотики -> gogetrxonline.com

Общепринятое применение

Флагил - антибиотик, применяемый против анаэробных бактерий Peptostreptococcus, Clostridium sp., Bacteroides sp., Prevotella, Fusobacterium, Veillonella и некоторых паразитов, таких как Trichomonas vaginalis (вагинит), кишечных лямблий и кишечных лямблий (лямблиоз кишечника) histolytica. Этот препарат используется для лечения таких состояний: бактериальный перитонит, абсцессы печени, абсцессы яичников и фаллопиевых труб.

Дозировка и указания

Вашу дозу должен вводить врач в зависимости от вашего состояния, болезни и возраста. Flagyl можно принимать внутрь с пищей или без нее. В больнице иногда прописывают Флагил внутривенно для лечения серьезных инфекций. Принимайте таблетки Flagyl с расширенным высвобождением по крайней мере за 1-2 часа до или после еды (натощак). Не жуйте, не ломайте и не раздавливайте вкладки с расширенным высвобождением и не глотайте их целиком. Не прекращайте прием этого препарата, даже если вы чувствуете себя хорошо и симптомы исчезли, если это не порекомендовал врач.

Меры предосторожности

Длительное лечение требует регулярного общего анализа крови. Избегайте употребления алкоголя. Не рекомендуется прием Flagyl пациентам в первом триместре беременности. Сообщите своему врачу, если вы беременны или планируете забеременеть, страдаете заболеванием печени, желудка или кишечника, например болезнью Крона, заболеванием клеток крови, таким как анемия или лейкопения, эпилепсией или другими судорогами и нервными расстройствами.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Возможный побочный эффект

Тошнота, привкус металла во рту, анорексия, боль в животе, рвота, диарея, головная боль, головокружение, аллергия (сыпь, крапивница), лейкопения и коричнево-красный цвет мочи у пациентов, длительно лечившихся с это лекарство. Серьезные побочные эффекты включают судороги и повреждение нервов, приводящие к онемению и покалыванию конечностей. Если вы почувствуете это, вам потребуется немедленная помощь врача.

Лекарственное взаимодействие

Флагил совместим с сульфаниламидами и антибиотиками.Его комбинация с дисульфирамом, ингибиторами свертывания крови непрямого действия и некоторыми миорелаксантами нежелательна. Несовместимо с алкогольными напитками. Флагил увеличивает уровень лития в сыворотке крови. Флагил не следует назначать одновременно с ампренавиром для лечения иммунодефицитного состояния человека.

Пропущенная доза

Если вы пропустили дозу, примите ее, как только вспомните. Если это почти время приема следующей дозы, просто пропустите ее и вернитесь к своему обычному графику. Никогда не принимайте дважды это лекарство.

Передозировка

В случае серьезной и стойкой тошноты, рвоты, головокружения, потери равновесия или координации, онемения и покалывания или судорог обратитесь к врачу за медицинской помощью.

Хранение

Хранить при комнатной температуре 59-77 градусов F (15-25 градусов C) вдали от света и влаги, детей и домашних животных. Не использовать по истечении срока годности.

Заявление об ограничении ответственности

Мы предоставляем только общую информацию о лекарствах, которая не распространяется на все направления, возможные комбинации лекарств или меры предосторожности.Информация на сайте не может быть использована для самолечения и самодиагностики. Любые конкретные инструкции для конкретного пациента должны быть согласованы с вашим консультантом по медицинскому обслуживанию или лечащим врачом. Мы не заявляем о достоверности этой информации и о возможных ошибках. Мы не несем ответственности за любой прямой, косвенный, специальный или иной косвенный ущерб в результате любого использования информации на этом сайте, а также за последствия самолечения.

RoC Профиль: метронидазол; 14-я Правовая декларация 2016 г.

% PDF-1.4 % 1 0 obj> поток 2016-04-21T13: 13: 32-04: 002016-06-23T11: 04: 55-04: 002016-06-23T11: 04: 55-04: 00Adobe InDesign CS4 (6.0.6)

  • JPEG256256 / 9j / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB / + 4AE0Fkb2JlAGQAAAAAAQUAArfw / 9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED / wAARCAEA AMYDAREAAhEBAxEB / 8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14 / NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2 + f3 / 9oADAMB AAIRAxEAPwDrfqx9WPq3kfVvpN9 / ScG223Bxn2WPxqnOc51TC5znFkkkpKdL / mn9Vf8Aym6f / wCw tP8A6TSUr / mn9Vf / ACm6f / 7C0 / 8ApNJSv + af1V / 8pun / APsLT / 6TSUr / AJp / VX / ym6f / AOwtP / pN JSv + af1V / wDKbp // ALC0 / wDpNJSv + af1V / 8AKbp // sLT / wCk0lK / 5p / VX / ym6f8A + wtP / pNJSv8A mn9Vf / Kbp / 8A7C0 / + k0lK / 5p / VX / AMpun / 8AsLT / AOk0lK / 5p / VX / wApun / + wtP / AKTSUr / mn9Vf / Kbp / wD7C0 / + k0lK / wCaf1V / 8pun / wDsLT / 6TSUr / mn9Vf8Aym6f / wCwtP8A6TSUr / mn9Vf / ACm6 f / 7C0 / 8ApNJSv + af1V / 8pun / APsLT / 6TSUr / AJp / VX / ym6f / AOwtP / pNJSv + af1V / wDKbp // ALC0 / wDpNJSv + af1V / 8AKbp // sLT / wCk0lK / 5p / VX / ym6f8A + wtP / pNJSv8Amn9Vf / Kbp / 8A7C0 / + k0l K / 5p / VX / AMpun / 8AsLT / AOk0lK / 5p / VX / wApun / + wtP / AKTSUr / mn9Vf / Kbp / wD7C0 / + k0lOb1b6 sfVuvP6KyvpOCxt2c9ljW41QD2jDzX7XAM1G5gPxCSnS + qf / AIlejf8Apvxf / PNaSm / m3242LbfR ScixjZbU0wXHwGhSU4f / ADl65 / 5Q3 / 55 / wDSKSlf85euf + UN / wDnn / 0ikpX / ADl65 / 5Q3 / 55 / wDS KSlf85euf + UN / wDnn / 0ikpX / ADl65 / 5Q3 / 55 / wDSKSlf85euf + UN / wDnn / 0ikpX / ADl65 / 5Q3 / 55 / wDSKSnbwMi7KxK8jIodjWPBLqXGS3UjUw38iSluoZV2HiuyKMd + U9pAFVf0jJjwPCSnI / 5x9V / 8 o8r7 / wDzBJSv + cfVf / KPK + // AMwSUr / nh2X / AMo8r7 // ADBJSv8Anh2X / wAo8r7 / APzBJSv + cfVf / KPK + / 8A8wSUr / nh2X / yjyvv / wDMElLf85eq / wDlHlfj / wCk0lK / 5y9U / wDKPK / H / wBJpKV / zl6p / wCUeV + P / pNJSv8AnL1T / wAo8r8f / SaSlf8AOXqn / lHlfj / 6TSUyr + sfU32NY7ouUwOcAXGYAJ5 + gkp30lOT1n / lHoX / AKcLP / bHPSUr6p / + JXo3 / pvxf / PNaSm9n5YwcO3Mcw2Clu4sbyfgkp57 / n3T / wBwMj8ElK / 590 / 9wMj8ElK / 590 / 9wMj8ElO70rqLeqYTM1tbqQ8uGx / I2kt / gkpuJKUkpSSlJKU kpSSmvnZTsPFfkMqNzmRFbSATJA0LtO6SnJ / 5y5P / lZd / n1 / + SSU7LcrHIBNjBI43DT8UlK + 043 + lZ / nD + 9JSvtON / pWf5w / vSU0uo9Y + xOYMeh3ZvBLjU9g2x47j3SU0 / 8AnLk / + Vl3 + fX / AOSSU6mJ n1ZGOy62KHvEmp7m7m694KSkv2nG / wBKz / OH96Slfacb / Ss / zh / ekpcZOOTAtYSf5Q / vSUkSU5PW f + Uehf8Apws / 9sc9JSvqn / 4lejf + m / F / 881pKdDMOU3GsOE1jsgN / RtsnaXfyoISU4vr / Xf / ALj4 h4v / APSiSlev9d / + 4 + B97 / 8A0okpXr / Xf / uPgfe // wBKJKdjAdnOxK3dSbWzJM + o2qdg9x2xJP5s JKbCSlJKUkpSSlJKUkpo9b9T9l3ekbQ72QaLBTZ9Nv0bHSAkp5eujql0 + kOrWbedvUKjE / BiSm70 / pGflWuZl3dWw2tbIe7Ma + TPENYkp6Wir0Ka6d7rPTa1m + w7nu2iNzj3J7pKSJKee + shuORSKHZQ hh4DFymY41P5zXgykpFidbzcPHbjtwLLdvNl2XU97ie7nFJTsdMzsvPY6zIxPsrBGwmxtm / xjZpH zSU3klKSUpJSklOT1n / lHoX / AKcLP / bHPSUr6p / + JXo3 / pvxf / PNaSm51KxlWBfZZe7GY1sm5g3O YPEAApKeW / avTf8A55Mr / tl3 / pJJSv2r03 / 55Mr / ALZd / wCkklL / ALU6dE / 848qP + Jd / 6SSUt + 1e m / 8AzyZX / bLv / SSSlftXpv8A88mV / wBsu / 8ASSSlftXpv / zyZX / bLv8A0kkpX7V6b / 8APJlf9su / 9JJKdHA + s / QsSj0r + qPynbifUsqsBg9tK0lNj / nj9XP + 5f8A4Fb / AOk0lOpiZePnY7MrFd6lVglj oImDHDgD2SU0vrG + pnSLjc6prCWBxva99f0m8trBdykp5LF6nThXC7DzsGgjltdWW1jtCPewN2ui TEpKdTB + sWfnZdWLTn4Vj7HRsFOQ0kDUwXNA4CSnrElKSU8r9bBgVZdVl5xGWWM1OTVbY4hpgQag QkpxWPwbCRWenPLQXENxsk + 1olzvo8Dukp3ul / WrpONjCrNzqi5ujG0UXNY1o0AG5kpKbn / PH6uf 9y // AAK3 / wBJpKdhjg9jXgEBwBAcCCJ8QdQkpkkpSSnJ6z / yj0L / ANOFn / tjnpKV9U // ABK9G / 8A Tfi / + ea0lOskpSSlJKUkpSSkbC8vcdwLBoABr2PO7 + CSkiSlJKUkpSSlJKa + dj3ZWM6mi70HkiLN jbIgz9F8hJTmDofU + / U5 + GLQP ++ pKV + w + qf + Wg / 9hKP / ACKSlz0PqWkdTg9 / 1Wgyf83RJS37D6n3 6n8P1Wj / AMikpX7D6p / 5aD / 2Eo / 8ikpkzonUmva5 / Ug5oIJb9loEjwkNSU6n2bG / 0TP80f3JKV9m xv8ARM / zR / ckpX2bG / 0TP80f3JKXGNjgyKmAj + SP7klJElOT1n / lHoX / AKcLP / bHPSUr6p / + JXo3 / pvxf / PNaSnWSUpJSklKSUsQCIIkJKROqrpqDKopaIaNkNAHw40SUkYHNaA524j86IJ + MJKZJKUk pSSlJKc36w1Y13S7WZlV91RLJZjAOsPuEQCkpxOkdQ6Z0RtrMPp3VCLiC71KQ76MxEOHikp0P + dl P / lb1H / tgf8Ak0lK / wCdlP8A5W9R / wC2B / 5NJSv + dlP / AJW9R / 7YH / k0lK / 52U / + VvUf + 2B / 5NJS v + dlP / lb1H / tgf8Ak0lK / wCdlP8A5W9R / wC2B / 5NJSv + dlP / AJW9R / 7YH / k0lK / 52U / + VvUf + 2B / 5NJSv + dlP / lb1H / tgf8Ak0lO6kpyes / 8o9C / 9OFn / tjnpKV9U / 8AxK9G / wDTfi / + ea0lOskpSSlJ KUkpG + lljg527TwcR + QhJTEHZc4WGWwCwuI05BaElLUj1qy97pa4na1p0DQSBqI5HKSklVTagWtL iCZAcZjyBOqSmaSlJKUkpz + u1ut6bYxtdlpJb7KbBU8 + 4cPdokp5b9n3f9ws / wD9jq / 7klK / Z93 / AHCz / wD2Or / uSUv + z7dP1PO / 9jq9P + ikpb9n3f8AcLP / APY6v + 5JSv2fd / 3Cz / 8A2Or / ALklK + wX f9ws7 / 2Or / uSUr9n3f8AcLP / APY6v + 5JSv2fd / 3Cz / 8A2Or / ALklK / Z93 / cLP / 8AY6v + 5JTKvptj 7Gsdh5zQ4gF322swD34SU9ukpyes / wDKPQv / AE4Wf + 2OekpX1T / 8SvRv / Tfi / wDnmtJTc6k57cC9 1d7cVwbpe / 6LPMykp5b7T1H / AOebF + 5n9ySlfaeo / wDzzYv3M / uSUzqys5trHWfWTGcwOBc2Gaid Rwkp6D / nB0T / ALnUf9uD + 9JSv + cHRP8AudR / 24P70lK / 5wdE / wC51H / bg / vSUr / nB0T / ALnUf9uD + 9JSv + cHRP8AudR / 24P70lK / 5wdE / wC51H / bg / vSUr / nB0T / ALnUf54SUt9YG1u6Tf6rKbGjYduQ 4sr + m36TgQkp47Zh / wDcbpP / ALEv / wDSiSlbMP8A7jdJ / wDYl / 8A6USUrZh / 9xuk / wDsS / 8A9KJK Vsw / + 43Sf / Yl / wD6USUrZh / 9xuk / + xL / AP0okpWzD / 7jdJ / 9iX / + lElK2Yf / AHG6T / 7Ev / 8ASiSl bMP / ALjdJ / 8AYl // AKUSUrZh / wDcbpP / ALEv / wDSiSmdh3Jl1bzj9KaGuaS5uQ8kQeR + kSU9 + kpy es / 8o9C / 9OFn / tjnpKV9U / 8AxK9G / wDTfi / + ea0lNnrDmN6ZkuseytoYZfaz1WD + syHT9ySniftP T / 8Auf07 / wBx3 / qBJSvtPT / + 5 / Tv / cd / 6gSUyZdg2PbWzO6cXPIa0fs7knQf4BJTsf8ANfqf7 / Tv / YOv / wAgkpX / ADX6n + / 07 / 2Dr / 8AIJKV / wA1 + p / v9O / 9g6 // ACCSlf8ANfqf7 / Tv / YOv / wAgkpX / ADX6n + / 07 / 2Dr / 8AIJKV / wA1 + p / v9O / 9g6 // ACCSlf8ANfqf7 / Tv / YOv / wAgkp1OuO9Lojvtd1TC BWLLbavVrLpbM17XcnjRJTyP2np // c / p3 / uO / wDUCSlfaen / APc / p3 / uO / 8AUCSlfaen / wDc / p3 / ALjv / UCSlfaen / 8Ac7p3 / uO / 9QJKV9p6f / 3P6d / 7jv8A1AkpX2np / wD3P6d / 7jv / AFAkpX2np / 8A 3P6d / wC47 / 1AkpX2np // AHP6d / 7jv / UCSlfaen / 9z + nf + 47 / ANQJKSUXdPffWw5vT3hz2jaOnwTJ 4n0ElPfpKcnrP / KPQv8A04Wf + 2OekpX1T / 8AEr0b / wBN + L / 55rSU6GVbdTj2W49X2i1ollQcG7j4 bjMJKcj9tfWH / wAonf8AsSz / AMgkpX7a + sP / AJRO / wDYln / kElK / bX1h / wDKJ3 / sSz / yCSlftr6w / wDlE7 / 2JZ / 5BJSv219Yf / KJ3 / sSz / yCSk2J1Xrd2RXVkdIdj1OMPtN7XbR47Q0Skp10lKSUpJSk lOf12y2rptj6X3seC2HYzBZZ9IcNJakp5b7d1L / uT1j / ANhGf + lUlK + 3dS / 7k9Y / 9hGf + lUlK + 3d S / 7k9Y / 9hGf + lUlK + 3dS / wC5PWP / AGEZ / wClUlK + 3dS / 7k9Y / wDYRn / pVJSvt3Uv + 5PWP / YRn / pV JSvt3Uv + 5PWP / YRn / pVJSvt3Uv8AuT1j / wBhGf8ApVJSvt3Uv + 5PWP8A2EZ / 6VSUr7d1L / uT1j / 2 EZ / 6VSU9ykpyes / 8o9C / 9OFn / tjnpKV9U / 8AxK9G / wDTfi / + ea0lNvqrDZ069ga95LI21vFbj / Ve dAkp5H9n3f8AcLP / APY6v + 5JSv2fd / 3Cz / 8A2Or / ALklK / Z93 / cLP / 8AY6v + 5JSv2fd / 3Cz / AP2O r / uSUr9n3f8AcLP / APY6v + 5JSv2fd / 3Cz / 8A2Or / ALklK / Z93 / cLP / 8AY6v + 5JSv2fd / 3Cz / AP2O r / uSUr9n3f8AcLP / APY6v + 5JSv2fd / 3Cz / 8A2Or / ALklPTdYa / J6QZpsc94Y41VWtreCSCR6h00S U8z + z7v + 4Wf / AOx1f9ySlfs + 7 / uFn / 8AsdX / AHJKV + z7v + 4Wf / 7HV / 3JKX / Z9x0GFn / + x1f9ySmX 7JzP / K7qP / sYz / yKSlfsnM / 8ruo / + xjP / IpKV + ycz / yu6j / 7GM / 8ikpX7JzP / K7qP / sYz / yKSlfs nM / 8ruo / + xjP / IpKZV9MzK7G2Dp3UCWEOAOYwjTXX2pKe0SU5PWf + Uehf + nCz / 2xz0lK + qf / AIle jf8Apvxf / PNaSmz1jaemZO9tb27DLbnFtZ / rOBEBJTxWzD / 7jdJ / 9iX / APpRJStmH / 3G6T / 7Ev8A / SiSlbMP / uN0n / 2Jf / 6USUrZh / 8AcbpP / sS // wBKJKVsw / 8AuN0n / wBiX / 8ApRJStmH / ANxuk / 8A sS // ANKJKVsw / wDuN0n / ANiX / wDpRJStmH / 3G6T / AOxL / wD0okpWzD / 7jdJ / 9iX / APpRJStmH / 3G 6T / 7Ev8A / SiSnrurWdJo6Nuza / VwGisBjJMtloZHuHl3SU81 + 0fqH / 3Bs + 4 / + lUlLtz / AKiPcGDB slxAGh7 / APXUlPRf81Pq9 / 3DZ / nP / wDJJKXZ9V + g1vbYzDaHNIc07naEa / vJKdVJSklKSUpJSklK SUpJTk9Z / wCUehf + nCz / ANsc9JSvqn / 4lejf + m / F / wDPNaSmz1hzG9MyXWPZW0MMvtZ6rB / WZDp + 5JTxP2np / wD3P6d / 7jv / AFAkpX2np / 8A3P6d / wC47 / 1AkpX2np // AHP6d / 7jv / UCSlfaen / 9z + nf + 47 / ANQJKV9p6f8A9z + nf + 47 / wBQJKV9p6f / ANz + nf8AuO / 9QJKV9p6f / wBz + nf + 47 / 1AkpX2np / / c / p3 / uO / wDUCSlfaen / APc / p3 / uO / 8AUCSlfaen / wDc / p3 / ALjv / UCSnsOqXWdO6MHjJrxh2NrY bvTLmAy1pitjToe2iSnnP + ceT / 5fUf8AsJZ / 6SSUr / nHk / 8Al9R / 7CWf + kklK / 5x5P8A5fUf + wln / pJJSv8AnHk / + X1H / sJZ / wCkklK / 5x5P / l9R / wCwln / pJJSv + ceT / wCX1H / sJZ / 6SSUr / nHk / wDl 9R / 7CWf + kklK / wCceT / 5fUf + wln / AKSSUr / nHk / + X1H / ALCWf + kklM6PrDkvvrYeuUPDntG0YtgJ k8T6SSns0lOT1n / lHoX / AKcLP / bHPSUr6p / + JXo3 / pvxf / PNaSm / msdZi2MZd9mc5sC4R7PPWElO H + zsz / 54n / cz / wAmkpX7OzP / AJ4n / cz / AMmkpX7OzP8A54n / AHM / 8mkpkzpefY4Mr + sFj3HhrQwk / c5JSX9g9Y / 8u7 / + 22 / + SSUr9g9Y / wDLu / 8A7bb / AOSSUvX0PqzLGud1m94aQS0sbBA7fSSU7aSl JKUkpz + u2W1dNsfS + 9jwWw7GYLLPpDhpLUlPLfbupf8AcnrH / sIz / wBKpKV9u6l / 3J6x / wCwjP8A 0qkpX27qX / cnrH / sIz / 0qkpX27qX / cnrH / sIz / 0qkpX27qX / AHJ6x / 7CM / 8ASqSlfbupf9yesf8A sIz / ANKpKV9u6l / 3J6x / 7CM / 9KpKV9u6l / 3J6x / 7CM / 9KpKV9u6l / wByesf + wjP / AEqkpdub1Jzg 37V1cSYk4rI1 / wCupKe4SU5PWf8AlHoX / pws / wDbHPSUr6p / + JXo3 / pvxf8AzzWkpudUaHYFzXUf agWwaN2zeCRpuPCSnl / sWH / 87n / sy3 / yaSlfYsP / AOdz / wBmW / 8Ak0lK + xYf / wA7n / sy3 / yaSkuI 2vByG5WL9XzXbXO14yWGJBaeXHsUlOj + 3uqf + VL / AP2IqSUr9vdU / wDKl / 8A7EVJKV + 3uqf + VL // AGIqSUr9vdU / 8qX / APsRUkpX7e6p / wCVL / 8A2IqSUr9vdU / 8qX / + xFSSm51ys3dMsYxllslpDabB U4 + 4cPdokp5b9n3f9ws // wBjq / 7klK / Z93 / cLP8A / Y6v + 5JSv2fd / wBws / 8A9jq / 7klK / Z93 / cLP / wDY6v8AuSUr9n3f9ws // wBjq / 7klK / Z93 / cLP8A / Y6v + 5JSv2fd / wBws / 8A9jq / 7klK / Z93 / cLP / wDY6v8AuSUr9n3f9ws // wBjq / 7klJKMG1t9bjh5rQHtJLs2sga9xCSntUlOT1n / AJR6F / 6cLP8A 2xz0lK + qf / iV6N / 6b8X / AM81pKbPWNp6Zk721vbsMtucW1n + s4EQElPFbMP / ALjdJ / 8AYl // AKUS УрЖ / wDcbpP / ALEv / wDSiSlbMP8A7jdJ / wDYl / 8A6USUrZh / 9xuk / wDsS / 8A9KJKVsw / + 43Sf / Yl / wD6USUrZh / 9xuk / + xL / AP0okpWzD / 7jdJ / 9iX / + lElK2Yf / AHG6T / 7Ev / 8ASiSlbMP / ALjdJ / 8A Yl // AKUSUrZh / wDcbpP / ALEv / wDSiSnrevVU1dGdT6dLqmem1rMh5ZXAIAlwIPw1SU8lsw / + 43Sf / Yl // pRJStmH / wBxuk / + xL // AEokpWzD / wC43Sf / AGJf / wClElK2Yf8A3G6T / wCxL / 8A0okpt4 / R cnKqbfjdL6fbU + dr2XWEGDBg + p4hJST / AJu9Q / 8AKfA / 7dt / 9KJKV / zd6h / 5T4H / AG7b / wClElK / 5u9Q / wDKfA / 7dt / 9KJKV / wA3eof + U + B / 27b / AOlElK / 5u9Q / 8p8D / t23 / wBKJKezSU5PWf8AlHoX / pws / wDbHPSUr6p / + JXo3 / pvxf8AzzWkps9YcxvTMl1j2VtDDL7Weqwf1mQ6fuSU8T9p6f8A9z + n f + 47 / wBQJKV9p6f / ANz + nf8AuO / 9QJKV9p6f / wBz + nf + 47 / 1AkpX2np // c / p3 / uO / wDUCSlfaen / APc / p3 / uO / 8AUCSlfaen / wDc / p3 / ALjv / UCSlfaen / 8Ac / p3 / uO / 9QJKV9p6f / 3P6d / 7jv8A1Akp X2np / wD3P6d / 7jv / AFAkpX2np / 8A3P6d / wC47 / 1Akp7TqL / R6ZOVinqTmhgspYwP3ukS4Mg99UlO D9uwv / nWt / 8AYVv / AKTSU3els6b1G59VvQRhhjdwffjtaDqBAlg1SU6f7E6N / wBwMX / tln / kUlK / YnRv + 4GL / wBss / 8AIpKbNNFOPWKcettVbZ2sraGtEmTAEDkpKSJKUkpSSlJKUkpSSnJ6z / yj0L / 0 4Wf + 2OekpX1T / wDEr0b / ANN + L / 55rSU2 + qvezp1763WNeGEh2Dd9g / qNJElJTyP27qX / AHJ6x / 7C M / 8ASqSlfbupf9yesf8AsIz / ANKpKV9u6l / 3J6x / 7CM / 9KpKV9u6l / 3J6x / 7CM / 9KpKV9u6l / wBy esf + wjP / AEqkpX27qX / cnrH / ALCM / wDSqSlfbupf9yesf + wjP / SqSlfbupf9yesf + wjP / SqSlHO6 l / 3J6x / 7CN / 9KpKV9u6l / wByesf + wjP / AEqkp6XrN9p6R9podkUOdseBRWh4AOj27C4eOuqSnmvt 3Uv + 5PWP / YRn / pVJSvt3Uv8AuT1j / wBhGf8ApVJSvt3Uv + 5PWP8A2EZ / 6VSUr7d1L / uT1j / 2EZ / 6 VSUr7d1L / uT1j / 2EZ / 6VSUr7d1L / ALk9Y / 8AYRn / AKVSUr7d1L / uT1j / ANhGf + lUlK + 3dS / 7k9Y / 9hGf + lUlK + 3dS / 7k9Y / 9hGf + lUlK + 3dS / wC5PWP / AGEZ / wClUlPcpKcnrP8Ayj0L / wBOFn / tjnpK V9U // Er0b / 034v8A55rSU2 + qsNnTr2Br3ksjbW8VuP8AVedAkp5H9n3f9ws // wBjq / 7klK / Z93 / c LP8A / Y6v + 5JSv2fd / wBws / 8A9jq / 7klK / Z93 / cLP / wDY6v8AuSUr9n3f9ws // wBjq / 7klK / Z93 / c LP8A / Y6v + 5JTNvS8pwlvT + oEeIzWH / vqSlfsnM / 8ruo / + xjP / IpKV + ycz / yu6j / 7GM / 8ikpf9k5n / ld1H / 2MZ / 5FJT0fWG2ZHSDNNpe / Y41VWCt4MgkeodNElPMfs + 7 / ALhZ / wD7HV / 3JKV + z7v + 4Wf / AOx1f9ySlfs + 7 / uFn / 8AsdX / AHJKV + z7v + 4Wf / 7HV / 3JKV + z7v8AuFn / APsdX / ckpX7Pu / 7hZ / 8A 7HV / 3JKV + z7v + 4Wf / wCx1f8AckpX7Pu / 7hZ // sdX / ckpX7Pu / wC4Wf8A + x1f9ySmVeFfXY2wYOcS whwBzayNNddElPbpKcnrP / KPQv8A04Wf + 2OekpX1T / 8AEr0b / wBN + L / 55rSU385uI / Etbn7fsxb + l3mG7fM6JKeN6hV0RmQW9Np6bZRAh2uQ8OnvxYkprbcP / uN0n / 2Jf / 6USUrZh / 8AcbpP / sS // wBK JKVsw / 8AuN0n / wBiX / 8ApRJStmH / ANxuk / 8AsS // ANKJKVsw / wDuN0n / ANiX / wDpRJTfw + uZmBQ3 GxP2XVU0khgvJiTJ5eUlJ / 8AnR1X9 / pn / b5 / 8kkpX / Ojqv7 / AEz / ALfP / kklK / 50dV / f6Z / 2 + f8A ySSnY + sBqs6RY5zaLWOLCBkPLKyC4QS5pHySU8jsw / 8AuN0n / wBiX / 8ApRJStmH / ANxuk / 8AsS // ANKJKVsw / wDuN0n / ANiX / wDpRJStmH / 3G6T / AOxL / wD0okpWzD / 7jdJ / 9iX / APpRJStmH / 3G6T / 7 Ev8A / SiSlbMP / uN0n / 2Jf / 6USUrZh / 8AcbpP / sS // wBKJKVsw / 8AuN0n / wBiX / 8ApRJTOmrCsuYx 2L0qHOAO3IeTBPb9Jykp79JTk9Z / 5R6F / wCnCz / 2xz0lK + qf / iV6N / 6b8X / zzWkps9YcxvTMl1j2 VtDDL7Weqwf1mQ6fuSU8T9p6f / 3P6d / 7jv8A1AkpX2np / wD3P6d / 7jv / AFAkpX2np / 8A3P6d / wC4 7 / 1AkpX2np // AHP6d / 7jv / UCSlfaen / 9z + nf + 47 / ANQJKV9p6f8A9z + nf + 47 / wBQJKV9p6f / ANz + nf8AuO / 9QJKV9p6f / wBzunf + 47 / 1AkpX2np // c / p3 / uO / wDUCSlfaen / APc / p3 / uO / 8AUCSnr / rC aaukWb31UVtLBuuq9ase4QPT2u / Ikp5D7T0 // uf07 / 3Hf + oElK + 09P8A + 5 / Tv / cd / wCoElK + 09P / AO5 / Tv8A3Hf + oElK + 09P / wC5 / Tv / AHHf + oElK + 09P / 7n9O / 9x3 / qBJSvtPT / APuf07 / 3Hf8AqBJS vtPT / wDuf07 / ANx3 / qBJSvtPT / 8Auf07 / wBx3 / qBJSvtPT / + 5 / Tv / cd / 6gSUzpy + nV2se7O6fDXB x29PIMA9j6CSn0BJTk9Z / wCUehf + nCz / ANsc9JSvqn / 4lejf + m / F / wDPNaSm31V72dOvfW6xrwwk OobvsH9RpIkpKeR + 3dS / 7k9Y / wDYRn / pVJSvt3Uv + 5PWP / YRn / pVJSvt3Uv + 5PWP / YRn / pVJSvt3 Uv8AuT1j / wBhGf8ApVJSvt3Uv + 5PWP8A2EZ / 6VSUr7d1L / uT1j / 2EZ / 6VSUo53Uh / wBqesh5YjP / AEqkpX27qX / cnrH / ALCM / wDSqSlfbupf9yesf + wjP / SqSlfbupf9yesf + wjP / SqSnqOt22s6W + 2l 19b5YQcZgstEkcMLm / PVJTy / 27qX / cnrH / sIz / 0qkpX27qX / AHJ6x / 7CM / 8ASqSlfbupf9yesf8A sIz / ANKpKV9u6l / 3J6x / 7CM / 9KpKV9u6l / 3J6x / 7CM / 9KpKV9u6l / wByesf + wjP / AEqkpX27qX / c nrH / ALCM / wDSqSlfbupf9yesf + wjP / SqSlfbupf9yesf + wjP / SqSkmPm9RN9YdkdWIL2gh3K0N57 n1eElPapKcnrP / KPQv8A04Wf + 2OekpX1T / 8AEr0b / wBN + L / 55rSU2urVm7p19Ya95LdG1PFbzBBg POgSU8l + z7v + 4Wf / AOx1f9ySlfs + 7 / uFn / 8AsdX / AHJKV + z7v + 4Wf / 7HV / 3JKV + z7v8AuFn / APsd X / ckpX7Pu / 7hZ / 8A7HV / 3JKV + z7v + 4Wf / wCx1f8AckpX7Pu / 7hZ // sdX / ckpX7Pu / wC4Wf8A + x1f 9ySlfs + 7 / uFn / wDsdX / ckpX7Pu / 7hZ // ALHV / wBySnp + sNsyOkGabS9 + xxqqsFbwZBI9Q6aJKeY / Z93 / AHCz / wD2Or / uSUr9n3f9ws // ANjq / wC5JSv2fd / 3Cz // AGOr / uSUr9n3f9ws / wD9jq / 7klK / Z93 / AHCz / wD2Or / uSUr9n3f9ws // ANjq / wC5JSv2fd / 3Cz // AGOr / uSUr9n3f9ws / wD9jq / 7klK / Z93 / AHCz / wD2Or / uSUyZ06xz2tdiZzGkgF322swD34SU9ukpyes / 8o9C / wDThZ / 7Y56SlfVP / wAS vRv / AE34v / nmtJTZ6xtPTMne2t7dhltzi2s / 1nAiAkp4rZh / 9xuk / wDsS / 8A9KJKVsw / + 43Sf / Yl / wD6USUrZh / 9xuk / + xL / AP0okpWzD / 7jdJ / 9iX / + lElK2Yf / AHG6T / 7Ev / 8ASiSlbMP / ALjdJ / 8A Yl // AKUSUrZh / wDcbpP / ALEv / wDSiSlbMP8A7jdJ / wDYl / 8A6USUrZh / 9xuk / wDsS / 8A9KJKVsw / + 43Sf / Yl / wD6USU9b12XdFd9qroc4 + n6jL3llW6Wz7gQeeElPJbMP / uN0n / 2Jf8A + lElK2Yf / cbp P / sS / wD9KJKVsw / + 43Sf / Yl // pRJStmH / wBxuk / + xL // AEokpWzD / wC43Sf / AGJf / wClElK2Yf8A 3G6T / wCxL / 8A0okpWzD / AO43Sf8A2Jf / AOlElK2Yf / cbpP8A7Ev / APSiSlbMP / uN0n / 2Jf8A + lEl LtqxXuDG4vSi5xgAZD5JP / XElPoKSnJ6z / yj0L / 04Wf + 2OekpX1T / wDEr0b / ANN + L / 55rSU2esOY 15:00 S6x7K2hhl9rPVYP6zIdP3JKeJ+09P/wC5/Tv/AHHf+oElK+09P/7n9O/9x3/qBJS4yMAkAZ3T pP8A5rv / AFAkplVZh4WspqzunOfY4MaP2fElxgDWhJTr / wDNfqf7 / Tv / AGDr / wDIJKV / zX6n + / 07 / wBg6 / 8AyCSlf81 + p / v9O / 8AYOv / AMgkpX / Nfqf7 / Tv / AGDr / wDIJKV / zX6n + / 07 / wBg6 / 8AyCSl f81 + p / v9O / 8AYOv / AMgkp1Oun0uiu + 13VMLfTFlt1XrVl0tk + ntdyeNElPI / aen / APc / p3 / uO / 8A UCSlfaen / wDc / p3 / ALjv / UCSlfaen / 8Ac / p3 / uO / 9QJKV9p6f / 3P6d / 7jv8A1AkpX2np / wD3P6d / 7jv / AFAkpX2np / 8A3P6d / wC47 / 1AkpX2np // AHP6d / 7jv / UCSlfaen / 9z + nf + 47 / ANQJKV9p6f8A 9z + nf + 47 / wBQJKS42RgHIqAzunk72wG9P2k6jg + hokp75JTk9Z / 5R6F / 6cLP / bHPSUr6p / 8AiV6N / wCm / F / 881pKb + bZkU4ttuJX61zWzXWTG4 + EpKcP9r / W3 / ynb / 24P / JJKZ0dV + tL7q2XdKaytzmh 7 / UB2tJ1P0uwSU9AkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSnP67ZbV02x9L72PBbDsZgss + kOGktSU8t9u6l / 3J 6x / 7CM / 9KpKV9u6l / wByesf + wjP / AEqkpX27qX / cnrH / ALCM / wDSqSlfbupf9yesf + wjP / SqSlfb upf9yesf + wjP / SqSlfbupf8AcnrH / sIz / wBKpKV9u6l / 3J6x / wCwjP8A0qkpX27qX / cnrH / sIz / 0 qkpX27qX / cnrH / sIz / 0qkplXl9SssbWMrq7dxDZdisAEmJP6VJT26SnJ6z / yj0L / ANOFn / tjnpKV 9U // ABK9G / 8ATfi / + ea0lNvqrDZ069ga95LI21vFbj / VedAkp5H9n3f9ws // ANjq / wC5JSv2fd / 3 Cz // AGOr / uSUr9n3f9ws / wD9jq / 7klK / Z93 / AHCz / wD2Or / uSUr9n3f9ws // ANjq / wC5JSv2fd / 3 Cz // AGOr / uSUr9n3f9ws / wD9jq / 7klK / Z93 / AHCz / wD2Or / uSUr9n3f9ws // ANjq / wC5JSv2fd / 3 Cz // AGOr / uSU9P1ZluX0kgUWvssDHGmmwVvBkEgWGRokp5v9k5n / AJXdR / 8AYxn / AJFJSv2Tmf8A ld1H / wBjGf8AkUlK / ZOZ / wCV3Uf / AGMZ / wCRSUr9k5n / AJXdR / 8AYxn / AJFJSv2Tmf8Ald1H / wBj Gf8AkUlOwz6pYTmNc7IzGkgEt9eYJ7fRSUy / 5o4H / cnM / wC3j / 5FJSv + aOB / 3JzP + 3j / AORSUr / m jgf9ycz / ALeP / kUlK / 5o4H / cnM / 7eP8A5FJTuJKcnrP / ACj0L / 04Wf8AtjnpKV9U / wDxK9G / 9N + L / wCea0lNnrG09Myd7a3t2GW3OLaz / WcCICSnitmH / wBxuk / + xL // AEokpWzD / wC43Sf / AGJf / wCl ElK2Yf8A3G6T / wCxL / 8A0okpWzD / AO43Sf8A2Jf / AOlElK2Yf / cbpP8A7Ev / APSiSlbMP / uN0n / 2 Jf8A + lElK2Yf / cbpP / sS / wD9KJKVsw / + 43Sf / Yl // pRJStmH / wBxuk / + xL // AEokpWzD / wC43Sf / AGJf / wClElPZZ9d7OlCrGyK + n2MbW0WugsZEAt933JKcP0 + t / wDzx43 / AIGkpXp9b / 8Anjxv / A0l O9jdRwq8eqvIzqLLWsa2yz1GDc4ABzonuUlJP2n03 / uXR / 24z / ySSlftPpv / AHLo / wC3Gf8AkklM mdQwLHiuvJpe5xhrW2NJJ8gCkpsJKUkpSSlJKUkpyes / 8o9C / wDThZ / 7Y56SlfVP / wASvRv / AE34 v / nmtJTZ6w5jemZLrHsraGGX2s9Vg / rMh0 / ckp4n7T0 // uf07 / 3Hf + oElK + 09P8A + 5 / Tv / cd / wCo ElK + 09P / AO5 / Tv8A3Hf + oElK + 09P / wC5 / Tv / AHHf + oElK + 09P / 7n9O / 9x3 / qBJSvtPT / APuf07 / 3 Hf8AqBJSvtPT / wDuf07 / ANx3 / qBJTOh + JkXV49Ob051lrm1sb + z4lzjAEmgDkpKdf / mv1P8Af6d / 7B1 / + QSUr / mv1P8Af6d / 7B1 / + QSU7fUMPJy + m / ZR6Ft5DNxvaXVOLY3HaPwSU4n / ADa6l / oOk / 8A bL0lK / 5tdS / 0HSf + 2XpKV / za6l / oOk / 9svSUr / m11L / QdJ / 7ZekpX / NrqX + g6T / 2y9JTKr6v9Xos bdTV0tljDua5tLwQR3CSm96X1u / 0 + D / mWf3pKV6X1u / 0 + D / mWf3pKS4lf1kGQw5tuI6iTvFTXh5E dt2nKSnUSUpJTk9Z / wCUehf + nCz / ANsc9JSvqn / 4lejf + m / F / wDPNaSnWSUpJSklKSUpJSklKSUp JSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTk9Z / 5R6F / 6cLP / AGxz0lOb9WPrP9W8f6t9 Jov6tg1W1YOMyyt + TU1zXNqYHNc0vkEFJTdyvrH9T83HsxcjrHT3VWja8DLqEj4ixJTkfZ / 8Wn / l lg / + xzP / AEqkpX2f / Fp / 5ZYP / scz / wBKpKV9n / xaf + WWD / 7HM / 8ASqSlfZ / 8Wn / llg / + xzP / AEqk pX2f / Fp / 5ZYP / scz / wBKpKV9n / xaf + WWD / 7HM / 8ASqSlfZ / 8Wn / llg / + xzP / AEqkpX2f / Fp / 5ZYP / scz / wBKpKV9n / xaf + WWD / 7HM / 8ASqSlfZ / 8Wn / llg / + xzP / AEqkp0em9X + pHSanUYPVsBjHu3uB zKnawB + dYfBJTb / 52fVX / wAuen / + xVP / AKUSUr / nZ9Vf / Lnp / wD7FU / + lElK / wCdn1V / 8uen / wDs VT / 6USUr / nZ9Vf8Ay56f / wCxVP8A6USUr / nZ9Vf / AC56f / 7FU / 8ApRJSv + dn1V / 8uen / APsVT / 6U SUr / AJ2fVX / y56f / AOxVP / pRJSv + dn1V / wDLnp // ALFU / wDpRJSv + dn1V / 8ALnp // sVT / wClElK / 52fVX / y56f8A + xVP / pRJSv8AnZ9Vf / Lnp / 8A7FU / + lElOb1b6z / VuzP6K + vq2C9tOc99jm5NRDGn DzWbnEP0G54HxKSn / 9k =
  • uuid: 669cd76e-895f-ba40-814b-4a7dc1bfaff7xmp. сделал: 1CD7B60E0E20681188C6A3DEF3B9ED96xmp.did: 74117FE420071168B84085A1E69F88E0 Стойкость: pdf
  • createdxmp.iid: 74117FE420071168B84085A1E69F88E02010-11-15T23es
  • savedxmp.iid: 74117FD9200711689C29E6A8BA4C6B212010-11-15T23: 37: 19-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDA200711689C29E6A8BA4C6B212010-11-15T23: 37: 19-05: 00 Adobe InDesign 6.0 / метаданные
  • savedxmp.iid: 74117FDB200711689C29E6A8BA4C6B212010-11-15T23: 40: 04-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: 74117FDB20071168BDA6F8E414E561DC2010-11-17T15: 37: 12-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE220071168BDA6F8E414E561DC2010-11-17T16: 00: 45-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE3200711689273879FEF0A0C612010-11-18T11: 36: 46-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE4200711689273879FEF0A0C612010-11-18T12: 09: 41-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: 74117FE5200711689273879FEF0A0C612010-11-18T12: 09: 57-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE6200711689273879FEF0A0C612010-11-18T12: 29: 14-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE7200711689273879FEF0A0C612010-11-18T12: 29: 48-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE8200711689273879FEF0A0C612010-11-18T12: 34: 45-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE3200711688F14FACD87FD74DE2010-11-18T19: 28: 50-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp. iid: 74117FE4200711688F14FACD87FD74DE2010-11-18T19: 48: 37-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE320071168A9D2A39F6F456FAC2010-11-19T11: 22: 39-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE420071168A9D2A39F6F456FAC2010-11-19T11: 50: 58-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE320071168BCC4F1ED0EB948442010-11-19T21: 24: 36-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: 74117FD920071168A2E2A31E697063342010-11-20T13: 47: 22-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDA20071168A2E2A31E697063342010-11-20T14: 01: 52-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDB20071168A2E2A31E697063342010-11-20T14: 42: 24-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE320071168B215D22EF2FAD1442010-11-21T12: 53: 03-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE420071168B215D22EF2FAD1442010-11-21T13: 25: 18-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: 74117FE620071168B215D22EF2FAD1442010-11-21T13: 50: 17-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE320071168BE88A8522811B3712010-11-22T12: 55-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE420071168BE88A8522811B3712010-11-22T13: 18: 33-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE520071168BE88A8522811B3712010-11-22T13: 54: 08-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: 74117FE620071168BE88A8522811B3712010-11-22T14: 14: 22-05: 00 Adobe InDesign 6. 0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE720071168BE88A8522811B3712010-11-22T14: 23: 12-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FD92007116898F8F3DF7BA1F2422010-11-23T12: 04: 18-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDA2007116898F8F3DF7BA1F2422010-11-23T12: 30: 46-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE320071168A3A990F740766BD62010-11-23T16: 05: 23-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: 74117FD9200711688A198CC11313C73A2010-11-23T18: 13: 41-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDA200711688A198CC11313C73A2010-11-23T18: 22: 12-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDB200711688A198CC11313C73A2010-11-23T18: 49: 26-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDC200711688A198CC11313C73A2010-11-23T19: 17: 37-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: 74117FE3200711688BC0F698C8DCA8042010-11-23T21: 47: 02-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE3200711689A1FA69381B464872010-11-24T20: 19: 10-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE4200711689A1FA69381B464872010-11-24T20: 37: 42-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FE5200711689A1FA69381B464872010-11-24T21: 49: 16-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FD9200711689A9FAAD82E9304AA2010-11-26T14: 56: 05-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: 74117FDB200711689A9FAAD82E9304AA2010-11-26T15: 58: 55-05: 00Adobe InDesign 6. 0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDC200711689A9FAAD82E9304AA2010-11-26T16: 28: 28-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FD920071168ACAFEF39D5D71F2A2010-11-26T19: 54: 21-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDA20071168ACAFEF39D5D71F2A2010-11-26T20: 34: 01-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: 74117FDB20071168ACAFEF39D5D71F2A2010-11-26T21: 06: 09-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FD920071168BCC4EEEBAFACD4A92010-11-27T13: 16: 14-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDA20071168BCC4EEEBAFACD4A92010-11-27T13: 44: 06-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDB20071168BCC4EEEBAFACD4A92010-11-27T14: 08: 09-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDD20071168BCC4EEEBAFACD4A92010-11-27T14: 36: 01-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: 74117FDE20071168BCC4EEEBAFACD4A92010-11-27T14: 40: 45-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDB20071168B699B07567E4F6D82011-05-12T16: 33: 43-04: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FD920071168B699C0B744A426662011-05-12T16: 52: 02-04: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 74117FDA20071168B699C0B744A426662011-05-12T16: 52: 15-04: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: 0180117407206811871F93EE036BFC892013-09-22T15: 06: 48-04: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: F77F11740720681188C6F88F03FA175C2013-11-19T14: 55: 18-05: 00Adobe InDesign 6. 0 /
  • savedxmp.iid: F97F11740720681188C6F88F03FA175C2013-11-19T15: 02: 55-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: F77F11740720681192B0AEBD80EAE16C2013-11-19T15: 05: 21-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: F87F11740720681192B0AEBD80EAE16C2013-11-19T15: 09: 05-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: F97F11740720681192B0AEBD80EAE16C2013-11-19T15: 13: 25-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: F87F1174072068118A6D91158A1615C02014-02-14T12: 19: 44-05: 00Adobe InDesign 6.0 / метаданные
  • savedxmp.iid: F97F1174072068118A6D91158A1615C02014-02-14T12: 19: 44-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: FA7F1174072068118A6D91158A1615C02014-02-14T12: 31: 53-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: FB7F1174072068118A6D91158A1615C02014-02-14T12: 32: 50-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 046071390820681192B0FA18D2355F182014-02-14T14: 42: 33-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: CD4240DD1520681188C6BEE9131691842014-02-18T20: 05: 23-05: 00 Adobe InDesign 6.0 / метаданные
  • savedxmp.iid: CE4240DD1520681188C6BEE9131691842014-02-18T20: 05: 23-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: D895FA311820681188C6BEE9131691842014-02-18T20: 05: 56-05: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: 64FF656A1E2068118A6DD9D2B924F9252014-02-19T14: 33: 15-05: 00Adobe InDesign 6.0 / метаданные
  • savedxmp. iid: 65FF656A1E2068118A6DD9D2B924F9252014-02-19T14: 33: 15-05: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 0A801174072068118A6DCAFCEEDC64262014-03-13T20: 37: 46-04: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 06801174072068118A6DB922255E27AC2014-03-14T16: 15: 27-04: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • сохраненный xmp.iid: FB7F11740720681192B098E0ACA4C7492014-03-14T19: 42: 01-04: 00 Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: DFA18C8F0920681192B098E0ACA4C7492014-03-14T20: 16: 20-04: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: 1BD7B60E0E20681188C6A3DEF3B9ED962014-03-19T13: 07: 21-04: 00Adobe InDesign 6.0 / метаданные
  • savedxmp.iid: 1CD7B60E0E20681188C6A3DEF3B9ED962014-03-19T13: 07: 21-04: 00Adobe InDesign 6.0 /; / метаданные
  • savedxmp.iid: E83FA3EF1020681188C6A3DEF3B9ED962014-03-19T13: 15: 13-04: 00 Adobe InDesign 6.0/
  • savedxmp.iid: E5B00A56132068118A6D92F942E8C4C42016-03-15T19: 07: 36-04: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • savedxmp.iid: E6B00A56132068118A6D92F942E8C4C42016-03-15T19: 08: 03-04: 00Adobe InDesign 6.0 /
  • xmp.iid: 1BD7B60E0E20681188C6A3DEF3B9ED96xmp.did: 65FF656A1E2068118A6DD9D2B924F925xmp.did: 74117FE420071168B84085A1E69F88E0default274application Root / pdf 14 RoC 2016 Adobe PDF Library 9.0 Ложь конечный поток эндобдж 2 0 obj> / ProcSet [/ PDF / Text] / Font >>> / CropBox [0. 0 0,0 612,0 792,0] / Родительский 11 0 R / StructParents 1 / Повернуть 0 / MediaBox [0,0 0,0 612,0 792,0] / TrimBox [0,0 0,0 612,0 792,0] >> эндобдж 3 0 obj> поток HWI # © u f05A6. ~ Kl2U6Q} O] ow / OfoOO__i.ĝw /

    Патент США на фармацевтический стоматологический состав для местного применения метронидазолбензоата, хлоргексидина глюконата и местного анестетика (Патент № 6,365,131, выданный 2 апреля 2002 г.) )

    ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННОЕ ЗАЯВЛЕНИЕ

    Это приложение является продолжением U.Заявка на патент S. Сер. No. 08/962099, поданной 31 октября 1997 г., теперь пат. № 6,017,516.

    ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Настоящее изобретение относится к приготовлению фармацевтического стоматологического геля для местного применения метронидазолбензоата и хлоргексидина глюконата и местного анестетика для лечения гингивита и пародонтита.

    ОПИСАНИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОГО УРОВНЯ

    Микроорганизмы, наиболее часто встречающиеся при инфекциях полости рта, - это стрептококки viridans, разновидность анаэробов, и факультативные стрептококки.Анаэробы, выделенные из зубочелюстных абсцессов, обычно были чувствительны к бензилпенициллину, амоксициллину, эритромицину, клиндамицину и метронидазолу. Кариес зубов вызывается эрозией зубной эмали из-за кислоты, вырабатываемой бактериями (особенно Streptococcus mutans) в зубном налете. Фторид в различных формах используется для профилактики кариеса зубов, где он может способствовать реминерализации или уменьшать выработку кислоты бактериями зубного налета. Заболевания пародонта включают специфические состояния, поражающие десну, поддерживающую соединительную ткань и альвеолярную кость.Считается, что гингивит вызывается неспецифической бактериальной флорой бляшек, которая постепенно изменяется с преимущественно грамположительной на более грамотрицательную. Гингивит может перерасти в пародонтит, а может и не развиться, но пародонтиту всегда предшествует гингивит. Приодонтит связан с грамотрицательной микрофлорой.

    Большинство гингивитов и пародонтитов можно предотвратить и вылечить с помощью надлежащей гигиены полости рта и удаления зубного налета с помощью механических средств, таких как зубные щетки. Механическое удаление зубного камня необходимо там, где он значительный.Дезинфицирующие и другие средства, такие как хлорид цетилпиридиния или хлоргексидин, также помогают уменьшить накопление зубного налета.

    Метронидазол - производное 5-нитроимидазола, обладающее активностью против анаэробных бактерий и простейших. Считается, что его механизм действия включает вмешательство в ДНК метаболита, в котором нитрогруппа метронидазола восстанавливается бактериальными нитроредуктазами до нестабильного промежуточного соединения, которое взаимодействует с ДНК, эффективно предотвращая дальнейшую репликацию.

    Метронидазол обладает бактерицидным действием. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для чувствительных анаэробных бактерий обычно составляет от 0,1 до 8 мкг / мл. Он также обладает активностью против факультативных анаэробов Gardnerella vaginalis и Helicobacter pylori и против некоторых спирохет. Кроме того, он активен против нескольких простейших и анаэробных бактерий, включая Bacteroides и Clostridium sp. in vitro чувствителен к метронидазолу. Метронидазол также используется для лечения и профилактики анаэробных бактериальных инфекций.Активность метонидазола против облигатных анаэробных бактерий in vitro, включая грамотрицательные организмы Bacteroides fragilis и другие Bacteroides sp., Fusobacterium sp. И Villanelle sp. и грамположительные организмы Clostridium difficile, Cl. pergringens.

    Метронидазол принимают внутрь в таблетках или в виде бензоата метронидазола в пероральной суспензии. Таблетки принимают во время еды или после нее, а суспензию принимают не менее чем за 1 час до еды. Метронидазол также вводят ректально в виде суппозиториев, применяют местно в виде геля или вводят путем внутривенной инфузии метронидазола или гидрохлорида метронидазола.

    Этот гель при нанесении на пораженную часть, растекается и заполняет десневой карман после нанесения, тем самым вступая в контакт с водной частью гингивальной шейки матки или слюной, содержащей эстеразы, которые гидролизуют метронидазолбензоат до свободного активного метронидазола, который оказывает его действие на анаэробные бактерии присутствуют в пародонте.

    Длительное применение метронидазола внутрь при хронических состояниях, таких как заболевания пародонта, может быть связано с определенными побочными эффектами, такими как желудочно-кишечные расстройства, тошнота, неприятный металлический привкус, анорексия, рвота, диарея, сухость во рту, появление шерсти на губах и глоссит.Однако, чтобы избежать недостатков системного введения, при пародонтите желателен стоматологический гель для местного применения метронидазола.

    Стоматологический гель, содержащий 25% метронидазола бензоата, используемый для лечения гингивита и пародонтита, и его местное применение, по-видимому, столь же эффективно, как и традиционная терапия при лечении пародонтита у взрослых. (J. Clin. Periodontal 1992,: 19, 715-729). Использование стоматологического геля метронидазола бензоата 25% связано с ограничением, а именно. при поддесневом применении активное лекарственное средство достигает борозды, для которой требуется специальный инъектор, а процедура является громоздкой и выполняется только хирургом-стоматологом.

    Стоматологический гель, содержащий хлоргексидин, также используется для лечения гингивита и предотвращения образования зубного налета. Хлоргексидин - это бисбигуанидный антисептик и дезинфицирующее средство, эффективное против широкого спектра бактерий, некоторых грибов и некоторых вирусов. Он используется в различных препаратах, таких как ацетат или глюконат, обычно с цетримидом, для дезинфекции кожи, ран, ожогов. Стоматологический гель или жидкость для полоскания рта, содержащие хлоргексидин, могут обесцветить язык или зубы. Хлоргексидин обладает бактерицидным или бактериостатическим действием в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий. Он более эффективен против грамположительных бактерий, чем грамотрицательных бактерий. Хлоргексидин наиболее активен при нейтральном или слабокислом pH.

    Аналогичным образом стоматологическая композиция, состоящая из хлоргексидина глюконата с различной концентрацией от 0,1 до 1% в форме местного применения, также используется при заболеваниях пародонта (Br. Dental J. 1977, 142, 366-369). Хлоргексидина глюконат также используется в 1% стоматологическом геле и 0,2% жидкости для полоскания рта для предотвращения образования зубного налета, профилактики и лечения гингивита, а также при лечении кандидоза полости рта.

    Лидокаин является местным анестетиком амидного типа и широко используется в инъекциях и для местного нанесения на слизистые оболочки. Он имеет быстрое начало действия, и анестезия достигается в течение нескольких минут в зависимости от места введения. Имеет промежуточную продолжительность действия.

    Бензокаин представляет собой этиловый эфир п-аминобензойной кислоты. Обычно он используется для снятия боли, связанной с язвами, ранами и слизистой оболочкой. Обычно он действует только до тех пор, пока находится в контакте с кожей или поверхностью слизистых оболочек.Пиковый эффект наступает через 1 мин после нанесения и длится от 36 до 60 мин.

    Таким образом, принимая во внимание ограничения и недостатки, связанные с обычными стоматологическими гелями, изобретатель разработал уникальную композицию стоматологического геля, состоящую из метронидазолбензоата и хлоргексидина глюконата и местного анестетика в форме водного геля, оказывающего действие на аэробные и анаэробные свойства. бактерии при заболеваниях пародонта, и было обнаружено, что эта комбинация терапевтически лучше, чем метронидазолбензоат или хлоргексидин глюконат по отдельности.

    Эта заявка является частичным продолжением заявки на патент США сер. № 08/962099, поданный 31 октября 1997 г., покрывающий стоматологический гель, содержащий метронидазолбензоат, хлоргексидин глюконат, используемый при гингивите и пародонтите.

    Настоящая заявка относится к приготовлению стоматологического геля, имеющего тот же состав, что и в заявке на патент США сер. № 08/962099 с дополнительным ингредиентом, а именно. местный анестетик. Преимущество местных анестетиков заключается в том, что они обратимо блокируют проведение импульсов в любой части нервной системы и во всех нервах, включая сенсорные, двигательные и вегетативные типы, вызывая временную потерю чувствительности в ограниченной области тела, не вызывая общей потери. сознания.Это действие используется для блокирования болевых ощущений в областях, где оно применяется, поэтому полезно для предотвращения боли при стоматологических манипуляциях, травмах и заболеваниях.

    Соответственно, одной из целей настоящего изобретения является создание стоматологических гелевых составов, содержащих метронидазолбензоат, хлоргексидин глюконат и местный анестетик, которые являются стабильными, которые можно легко применять без боли и других побочных эффектов или других нежелательных характеристик.

    ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу стоматологического геля для местного применения в форме водного геля, подходящего для лечения заболеваний пародонта.Настоящая композиция содержит метронидазолбензоат, хлоргексидина глюконат (20% раствор), активный ингредиент включен в составы стоматологического геля по настоящему изобретению в количестве примерно от 0,5 до 3,0% и от 0,2 до 2 процентов по массе соответственно, предпочтительно примерно от 1% активного метронидазола и 0,25% активного хлоргексидина по весу соответственно.

    Концентрация местного анестетика, особенно лидокаина, может колебаться от 0,5 до 2 мас.% В пересчете на гидрохлорид лидокаина.Добавление местного анестетика не является нежелательным также по медицинским причинам для предотвращения зубной боли. Предпочтительная концентрация 0,5%.

    Как и лидокаин, большинство местных анестетиков представляют собой слабощелочные вещества, образующие соли с кислотами, такими как гидрохлорид. Местные анестетики целесообразно применять в виде их гидрохлоридной соли. Местные анестетики типа лидокаина - это, в частности, этидокаин, бензокаин. Концентрация бензокаина в качестве местного анестетика может колебаться в диапазоне от 1 до 20%, однако предпочтительная концентрация - 7.5%.

    Как указано выше, среда для активного ингредиента включает смесь воды и пропиленгликоля. Концентрация пропиленгликоля колеблется от 5 до 80%. Предпочтительная концентрация составляет 5 мас.% От общей массы указанной композиции. Другая среда, которую можно использовать в данном описании, относится к глицерину, полиэтиленгликолям, но предпочтительным является пропиленгликоль.

    Карбоксивиниловый полимер, используемый в качестве гелеобразователя в настоящем изобретении, представляет собой гидрофильный полимер, полученный полимеризацией акриловой кислоты в качестве основного компонента.Предпочтительная молекулярная масса полимера находится в диапазоне 4 × 106. Содержание полимера в композиции составляет от 0,2 до 7 мас.% От общей массы указанной композиции. Предпочтительным полимером является карбомер 940, при концентрации которого были получены лучшие результаты 1,5%. Другой полимер, используемый для указанного гелеобразователя в настоящем изобретении, выбран из карбомера 940, карбомера 934, гидроксипропилментилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия.

    Если pH гелевого состава по настоящему изобретению находится в значительно кислой или основной части, то желательно добавить модификатор pH к препарату по настоящему изобретению, чтобы довести его pH до диапазона 4.5-7, предпочтительно от 5 до 6. Нет никаких конкретных ограничений в отношении того, какие модификаторы pH являются неорганическими модификаторами pH, например гидроксид натрия или гидроксид калия. Предпочтительным модификатором pH в настоящем изобретении является раствор гидроксида натрия.

    Вспомогательные агенты, используемые в настоящем изобретении, включают динатрий-ЭДТА, ментол и сахарин натрия, которые были добавлены к гелевому препарату настоящего изобретения. Ментол придает охлаждающий эффект, ЭДТА действует как хелатирующий агент и антиоксидант, а сахарин натрия придает сладость стоматологическому гелю.Подходящим образом его вводят в количестве от примерно 0,025 до 0,5% от веса препаратов.

    Хелатирующий агент, используемый в данном описании, относится к динатриевой соли EDTA, эдетовой кислоте, лимонной кислоте, динатриевой кальции EDTA. Ароматизатор, обладающий успокаивающим действием, относится к ментолу, маслу мяты перечной, маслу мяты курчавой, маслу аниса, маслу гвоздики. Подсластитель здесь относится к сахарину натрия, дигидрохалконам аспартанта, D-триптофану и т. Д.

    Настоящее изобретение теперь будет дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, но никоим образом не ограничивается ими, в которых предпочтительные варианты реализации стоматологических гелевых препаратов, содержащих метронидазолбензоат и хлоргексидин глюконат, а также местных анестетиков, выражены в пересчете на массу.Специалисты в данной области могут определить процентное содержание других / вспомогательных агентов, используемых для составления другого примера, описанного ниже.

    ПРИМЕР 1 Активный ингридиент Метронидазол 1,0% (как бензоат метронидазола) Хлоргексидина глюконат 0,25% (20% раствор) Лидокаина гидрохлорид 0,5% Другие агенты Пропиленгликоль 5,0% Карбомер 940 1,5% Динатрий ЭДТА 0,025% Натрия сахарин 0,1% Ментол 0,5% Дистиллированная вода q.с. Гидроксид натрия модификатор pH

    Метод приготовления:

    Гелевые препараты по изобретению могут быть получены, например, путем первоначального растворения ментола в пропиленгликоле в этот раствор, активный метронидазол добавляют порциями при непрерывном перемешивании. Добавляют карбоксивиниловый полимер (карбомер 940) порциями при непрерывном перемешивании с гомогинизатором с образованием геля при 30-35 ° C.К полученному таким образом гелю добавляют отдельно приготовленный водный раствор динатрия ЭДТА, сахарина натрия, лидокаина гидрохлорида и хлоргексидина глюконата при перемешивании пока он не растворится. Кроме того, гидроксид натрия, модификатор pH, добавляют к полученному гелевому препарату при перемешивании в количестве, достаточном для доведения pH полученного гелевого препарата примерно до 5-6, что приведет к образованию однородного вязкого геля.

    ПРИМЕР 2 Метронидазол 0,5% (как бензоат метронидазола) Хлоргексидина глюконат 0,2% (20% раствор) Бензокаин 10%

    Была повторена та же процедура, что и в примере 1, только бензокаин растворяли в гликолевой среде.

    ПРИМЕР 3 Метронидазол 1,0% (как бензоат метронидазола) Хлоргексидина глюконат 0,25% (20% раствор) Бензокаин 7,5%

    Была повторена та же процедура, что и в примере I, только бензокаин растворяли в гликолевой среде.

    ПРИМЕР 4 Метронидазол 0,5% (как бензоат метронидазола) Хлоргексидина глюконат 2,0% (20% раствор) Лидокаина гидрохлорид 1,0%

    Была повторена та же процедура, что и в Примере 1.

    ПРИМЕР 5 Метронидазол 3,0% (как бензоат метронидазола) Хлоргексидина глюконат 2,0% (20% раствор) Бензокаин 10,0%

    Была повторена та же процедура, что и в примере 1, только бензокаин растворяли в гликолевой среде.

    ПРИМЕР 6 Метронидазол бензоат 2,0% (как бензоат метронидазола) Хлоргексидина глюконат 2,0% (20% раствор) Лидокаина гидрохлорид 1,0%

    Была повторена та же процедура, что и в Примере 1.

    Все гелевые препараты по настоящему изобретению обладают хорошей стабильностью. Они не показывают каких-либо существенных изменений вязкости при немного более высокой температуре или других физических изменений.

    Следует понимать, что описанные выше пример и варианты осуществления предназначены для предоставления описания настоящего изобретения в качестве примера и никоим образом не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники могут вносить различные модификации или изменения, которые могут быть внесены в описанное изобретение, а также предполагаются им, что может быть включено в сущность и объем данной заявки.

    Клинические испытания

    Для исследования эффективности настоящего изобретения при пародонтите и других родственных заболеваниях, таких как сухость лунок и аптозный язвенный стоматит, в пяти различных центрах по всей Индии были проведены многоцентровые контролируемые клинические испытания. В исследование были включены пациенты разных возрастных групп.

    Это исследование не разглашается, испытания проводились конфиденциально. Результаты клинического исследования в Индии приведены ниже:

    1.В этом исследовании 50 пациентов с хроническим гингивитом были разделены на 2 группы по 25 человек в каждой. Одна группа получает удаление зубного налета в качестве лечения, а другая группа получала удаление зубного камня плюс состав по настоящему изобретению два раза в день в течение 2 недель. При последующем наблюдении было обнаружено, что пациенты, которым поддерживали масштабирование плюс препарат настоящего изобретения, выздоравливали быстрее в отношении кровотечения при зондировании и зондировании глубины кармана. Размер кармана уменьшался быстрее при использовании настоящего состава по сравнению с группой, подвергнутой масштабированию.Однако ощущения зубной боли нет. Это указывает на то, что при хроническом гингивите было обнаружено, что нанесение настоящей композиции превосходит только масштабирование.

    2. В исследование были включены 40 пациентов с острым язвенным гингивитом, которые были разделены на 2 группы. Первая группа получала 0,25% гель хлоргексидина два раза в день, а другая группа получала гель по настоящему изобретению два раза в день. В обеих группах проведена сквозная санация. Группа настоящего состава показала улучшение намного быстрее по сравнению с группой 0.Только 25% гель хлоргексидина. Однако в обеих группах гингивэктомия не требовалась, и жалоб на боль не наблюдалось. Это ясно указывает на то, что данная композиция является лучшим выбором, чем один хлоргексидин.

    3. В исследование были включены 30 пациентов, страдающих хроническим пародонтитом, которые были разделены на 2 группы по 15 человек в каждой. Одна группа получала скейлинг и гель хлоргексидина 0,25% в качестве лечения, тогда как другая группа получала скейлинг плюс настоящий состав. Группа, получавшая гель настоящего состава, показала более быстрое улучшение при зондировании глубины кармана и кровотечения при зондировании по сравнению с лечением и хлоргексидином, а также отсутствие признаков зубной боли.

    4. Обследовано 30 пациентов, перенесших удаление зуба. Они разделились на 2 группы по 15 человек в каждой. Одна группа получала зубной гель по настоящему изобретению два раза в день, тогда как другая группа получала только анальгетик. В группе, получавшей композицию по настоящему изобретению, не было никаких сухих лунок, тогда как в группе, получавшей только анальгетик, наблюдались сухие лунки у 4 пациентов. Это ясно указывает на применимость настоящего стоматологического гелевого состава и лучше, чем один анальгетик.

    5. В это исследование были включены 20 пациентов, страдающих рецидивирующим аптозным стоматитом (язвой), которые были разделены на 2 группы по 10 человек в каждой. Группу 1 лечили препаратом стоматологического геля по настоящему изобретению два раза в день, а другую группу лечили анальгетиком и 0,25% гелем хлоргексидина глюконата. Группа, получавшая препарат по настоящему изобретению, показала более быстрое заживление язвы и облегчение боли по сравнению с пациентами, получавшими анальгетик и 0,25% гель хлоргексидина глюконата.

    6. В это исследование были включены 30 пациентов, страдающих пародонтитом, которые были включены в исследование и разделены на 2 группы по 15 человек в каждой.Одна группа получала масштабирование и состав гидрохлорида лидокаина (2%) и глюконата хлоргексидина (0,25%), тогда как другая группа получала масштабирование плюс настоящий состав. Группа, получавшая гель по настоящему изобретению дважды в день, показала более быстрое улучшение глубины зондирования кармана, и в обоих случаях не было признаков зубной боли.

    7. Обследовано 20 пациентов, перенесших удаление зуба. Они разделились на 2 группы по 10 человек в каждой. Одна группа получала состав местного анестетика, тогда как другая группа получала состав по настоящему изобретению.В группе, получавшей данную формулировку, не развилось никаких сухих лунок, в отличие от другой группы, у которых была сухая лунка у 6 пациентов. Это указывает на преимущество настоящего стоматологического геля.

    Вышеуказанные клинические испытания подтверждают эффективность настоящего стоматологического гелевого состава по настоящему изобретению в следующих условиях, например.

    а. Хронический гингивит (отечный, гиперпластический и атрофический)

    г. Острый язвенный гингивит

    ,00

    г. Хронический пародонтит

    г.Для предотвращения постэкстракционных инфекций (сухая лунка)

    e. При рецидивирующем аптозном стоматите (язве)

    ,00

    ф. Зубная боль из-за инфекций.

    Метронидазолбензоат - обзор

    5.2 Введение гостевых молекул в обращенную гексагональную фазу

    Для приготовления физически и химически стабильных составов метронидазолбензоата во время хранения Norling et al. (1992) разработали суспензию метронидазолбензоата (безводный препарат) с кунжутным маслом для пародонтального введения.При контакте с десневой жидкостью эта суспензия превращается в обращенную гексагональную фазу, которая имеет благоприятные свойства замедленного высвобождения по сравнению с кубической фазой. Норлинг и др. (1992) также использовали кунжутное масло для улучшения свойств текучести смесей глицерина моноолеата и метронидазола путем снижения кристалличности моноолеата глицерина или путем добавления кунжутного масла для снижения температуры плавления. При добавлении 4% кунжутного масла температура плавления смеси снижается на 4 ° C до достижения эвтектической температуры. Как упоминалось ранее, высвобождение метронидазола из обращенной гексагональной фазы было медленнее (46,3% через 6 часов), чем из кубической фазы (66,7% через 6 часов). Это происходит из-за закрытых водных каналов в обращенной гексагональной фазе и более затрудненных путей диффузии, чем в кубической фазе. Таким образом, предпочтение отдается гексагональной фазе, поскольку она замедляет диффузию растворенных лекарств через матрицу.

    Аналогично Norling et al. (1992), Malonne et al. (2000), показали, что олеиновая кислота и фосфолипиды, добавленные к смеси трамадол-глицеринмоноолеат-вода, уменьшают высвобождение лекарства, но дальнейшее замещение олеиновой кислотой и фосфолипидами привело к профилю высвобождения лекарства, близкому к профилю высвобождения нативного препарата.Эти изменения были приписаны структурным изменениям в расположении липидов. Интересно, что Pluronic F 68 пропорционально ускорял высвобождение трамадола (Malonne et al., 2000).

    Малоугловое рассеяние рентгеновских лучей было использовано для определения энергии изгиба моноолеата глицерина в гексагональной фазе, которая образуется трикосеном в системе моноолеат глицерина / вода (Vacklin et al., 2000). Переход в гексагональную фазу происходит из-за напряжения упаковки в гидрофобных областях гексагональной фазы, которое снижается до уровней, при которых эта фаза находится на более низком уровне свободной энергии, чем кубическая фаза.

    При включении различных лекарств (деканоат натрия, 1-адамантанамин, декановая кислота, додекановая кислота, ацетилсалициловая кислота, ретинол) в системы глицеринмоноолеат / вода (Caboi et al., 2001) был отмечен переход от кубической к обращенной гексагональной фазе. деканоатом натрия, декановой кислотой, додекановой кислотой. Препараты по-разному влияют на межфазную кривизну липидного слоя, что, в свою очередь, вызывает переход к разрозненным фазам. Гидролиз моноолеата глицерина играет решающую роль в переходе от кубической к гексагональной фазе с высвобождением свободной олеиновой кислоты, которая способствует обратной кривизне поверхности раздела (Caboi et al. , 2001).

    Различная конц. моноолеата глицерина в составе циклоспорина A с пропиленгликолем по-разному влияют на доставку циклоспорина A (Lopes et al., 2005). При 5% мас. / Мас. Моноолеат глицерина увеличивал только трансдермальную доставку, при 10% увеличивалась как местная, так и трансдермальная доставка. При более высокой концентрации моноолеата глицерина (20–70%) местная доставка циклоспорина А все еще увеличивалась, но его трансдермальная доставка существенно снижалась.Из-за своей липофильной природы моноолеат глицерина и циклоспорин А, вероятно, обладают высоким сродством друг к другу. Взаимодействие между моноолеатом глицерина (в высокой концентрации) и циклоспорином A может привести к задержке лекарственного средства в коже (где моноолеат глицерина лучше распределяется) (Lopes et al., 2005).

    Олеилглицерат имеет очень близкое структурное родство с моноолеатом глицерина и образует обратную гексагональную фазу в избытке воды, обеспечивая интересную точку дифференциации с моноолеатом глицерина (который вместо этого образует бинепрерывную кубическую фазу).В соответствии со своей структурой олеилглицерат (без сложноэфирной связи) будет более устойчивым к липолизу по сравнению с моноолеатом глицерина и, следовательно, формировать более устойчивый матрикс для замедленного высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Boyd et al. (2007), провели исследования пероральной биодоступности на крысах с использованием циннаризина в качестве модельного лекарственного средства и водной суспензии глицерина моноолеата и олеилглицерата, ожидая, что составы олеилглицерата и моноолеата глицерина будут образовывать обратную гексагональную фазу и бинепрерывную кубическую фазу при воздействии избыточных жидкостей. в желудочно-кишечном тракте.Было подтверждено, что олеилглицерат менее подвержен гидролизу панкреатической липазой, чем глицерин моноолеат, и что жидкокристаллические структуры, образованные в избытке воды, могут применяться в качестве пероральной системы доставки с замедленным высвобождением (Boyd et al. , 2007).

    Витамин К, выбранный в качестве дополнительного соединения, был включен в систему моноолеат глицерина / вода (обращенная гексагональная фаза). Это исследование показало улучшение проникновения в кожу и трансдермальной доставки in vitro (кожа уха свиньи установлена ​​в диффузионной ячейке Франца) (Lopes et al., 2007). Гель с гексагональной фазой доставлял в 2 раза больше витамина К в роговой слой и в 2,0–3,7 раза больше витамина К (эпидермис + дерма), чем контроль (раствор витамина К в вазелине) (Lopes et al., 2007).

    В дополнение к этим результатам, обращенная гексагональная фаза была изучена как система доставки циклоспорина А (Libster et al., 2007), и было обнаружено, что солюбилизация циклоспорина А сама по себе оказывает дестабилизирующее действие на обращенную гексагональную фазу. Это вызвало ухудшение упругих свойств системы, что привело к более жидкоподобному поведению и очень короткому времени релаксации.Пытаясь увидеть влияние усилителей проникновения лекарственного средства на целостность мезофаз, лабразол и этанол также показали дестабилизирующий эффект на обращенную гексагональную фазу. Однако 20% фосфатидилхолина улучшило эластические свойства этих систем и увеличило термическую стабильность жидкокристаллических фаз, позволяя солюбилизировать до 6% масс. Циклоспорина А (Libster et al., 2007).

    Аналогично Norling et al. (1992) лиотропный жидкий предконцентрат метронидазолбензоата без воды был получен Fehér et al.(2008), но в настоящем исследовании, состоящем из Miglyol 810 и различных поверхностно-активных веществ (Cremophor EL или Cremophor Rh50) (1: 4), которые спонтанно образуют лиотропные жидкокристаллические фазы в водной среде во время введения в пародонтальный карман. Пластинчатую, гексагональную и изотропную гелевую фазу идентифицировали добавлением воды. Кремофор EL абсорбировал значительно больше воды, чем Кремофор Rh50 (в течение 2 часов испытаний), и показал более низкие зоны ингибирования ( in vitro, высвобождение лекарственного средства модифицированным методом дисковой диффузии Кирби-Бауэра). Поглощение воды и жесткость фазовой структуры оцениваются как наиболее важные факторы высвобождения лекарства (Fehér et al., 2008).

    Фазовая структура жидкокристаллических фаз может быть изменена путем изменения липидной упаковки за счет различий в используемых липидах и внешних факторах, таких как pH, ионная сила, температура, давление и присутствие дополнительных добавок (Fong et al., 2009 ; Ягмур и др., 2009). Это используется для разработки системы доставки лекарств, реагирующей на раздражители.Наиболее часто изучаемые стимулы - это стимулы, которые переключают фазы в ответ на изменения температуры и pH. Используя системы моноолеата глицерина и фитантриола, Fong et al. (2009) использовали температуру, чтобы выключить высвобождение глюкозы в обратной гексагональной фазе и «включить» в обращенной кубической фазе после подкожной инъекции матрицы крысам. В этом исследовании Fong et al. (2009) сообщили, что диффузия глюкозы обратима при переключении между обращенной гексагональной и кубической жидкокристаллической фазами при температурах выше и ниже физиологической температуры, демонстрируя потенциал этой системы как системы доставки высвобождения лекарства «по запросу» (Fong et al. al., 2009). Стимулы, реагирующие на системы доставки лекарств, могут быть полезны в терапевтических ситуациях, когда постоянное всасывание лекарств нежелательно. e . г ., по причинам токсичности и пульсирующего высвобождения лекарства по запросу.

    PTCB Справочник по метронидазолу | Подготовка к тесту PTCB 2020

    Что такое «метронидазол»?

    Метронидазол - одно из наиболее назначаемых противомикробных препаратов; препарат, применяемый при лечении широкого спектра инфекций.В нашем руководстве по метронидазолу PTCB мы раскрываем детали, которые вам необходимо знать.

    Если вы готовитесь к экзамену PTCB, возможно, вы уже встречали метронидазол.

    Возможно, вы помните, что метронидазол используется для лечения ряда бактериальных и протозойных инфекций и что он является активным ингредиентом таких лекарств, как Flagyl и Metrogel .

    Возможно, вы даже знаете лекарство, потому что оно было прописано вам или кому-то из ваших знакомых.С более чем 12 миллионами рецептов в год, метронидазол является 58 наиболее выписываемым лекарством в Соединенных Штатах. На фоне этой статистики, вероятно, вы уже слышали о лекарстве.

    Замечательная эффективность метронидазола заключается в его механизме действия, который позже мы исследуем более подробно. А пока давайте рассмотрим некоторые из основных показаний этого важного лекарства.

    Показания к применению метронидазола

    Метронидазол используется для лечения следующих бактериальных инфекций:

    • Колит, связанный с антибиотиками - воспаление внутренней оболочки толстой кишки
    • Инфекции полости рта / дыхательных путей - зубные абсцессы, аспирационная пневмония
    • Воспалительное заболевание органов малого таза
    • Helicobacter pylori инфекция - и инфекция, вызванная Helicobacter pylori

    Метронидазол также используется для лечения различных протозойных инфекций, в том числе:

    • Трихомониаз
    • Лямблиоз
    • Амебная дизентерия

    Метронидазол также можно использовать для лечения других инфекций, не перечисленных в данном руководстве.

    Механизм действия

    С точки зрения фармакологии метронидазола, препарат действует - на базовом уровне - путем связывания с ДНК организмов. Это нарушает процесс синтеза ДНК и вызывает деградацию и гибель клетки.

    Метронидазол достигает этого эффекта в анаэробных бактериях (бактерии, которые не живут и не растут в присутствии кислорода) и простейших , где лекарство метаболизируется с образованием свободных радикалов нитрозо.Именно этот радикал связывается с ДНК, вызывая последующее нарушение синтеза ДНК и, в конечном итоге, гибель клеток.

    Аэробные бактерии не способны восстанавливать метронидазол до этого свободного нитрозо-радикала, поэтому метронидазол нельзя использовать для лечения аэробных бактериальных инфекций.

    Побочные эффекты

    Общие побочные эффекты, связанные с метронидазолом, включают:

    • Металлический привкус
    • Тошнота и рвота
    • Реакции гиперчувствительности
    • Коричневая моча с обесцвечиванием

    При высоких дозах - или если препарат принимается центрально нервно-нервным путем - может вызывать метронид системные эффекты, такие как оптическая нейропатия и судороги.

    При приеме с алкоголем метронидазол вызывает «дисульфирамоподобную» реакцию .

    Дисульфирам - это лекарство, используемое для лечения алкоголизма, когда при приеме с алкоголем тут же возникают эффекты похмелья (например, тошнота). Следовательно, он удерживает пациентов от употребления алкоголя.

    В случае метронидазола он имеет «дисульфирамоподобную» реакцию при приеме с алкоголем, когда пациенты могут чувствовать тошноту, боль в животе или общий дискомфорт.

    Лекарственные взаимодействия

    Для сдачи экзамена PTCB студенты также должны знать некоторые общие лекарственные взаимодействия с варфарином.

    Сюда входят:

    • Метронидазол увеличивает риск кровотечения для варфарина ( антикоагулянт )
    • Метронидазол увеличивает риск фенитоиновой токсичности (противосудорожное средство)
    • Метронидазол увеличивает риск
    • биполярного лекарства ( )

      Поскольку метронидазол метаболизируется в печени, пациентам с активным заболеванием печени требуется более низкая доза.Точно так же пожилым пациентам может потребоваться более низкая доза из-за снижения метаболизма.

      Обзор исследования

      Помните, что в новой программе PTCB присвоено 40% веса предметной области Medications .

      Метронидазол - один из наиболее широко назначаемых антибактериальных препаратов , поэтому студенты должны хорошо знать это лекарство. Если вы ответили на практические вопросы экзамена PTCB, вы могли столкнуться с такими вопросами, как:

      • Что используется для лечения метронидазола?
      • Какое действующее вещество препарата Флагил?
      • Какое лекарство вызывает «дисульфирамоподобную» реакцию с алкоголем?
      • Что является действующим веществом лекарства Метрогель?
      • Какое лекарство повышает риск кровотечения метронидазол?

      Если вы знаете ответы на эти вопросы, вы можете быть уверены, что эта тема будет освещена в день вашего теста PTCB.

      Вернитесь в PTCB Test Prep в ближайшее время, чтобы получить больше руководств по антибактериальным препаратам; вопросы практического теста; и важные факты, которые помогут вам успешно сдать экзамен!

      Метронидазол | 1800ПетМедс

      Что такое метронидазол?

      Метронидазол - это антибиотик и противопротозойный препарат, используемый для лечения различных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника, неспецифические диарейные расстройства, инфекции, вызванные лямблиями (причиной диареи) и заболеваниями пародонта.Метронидазол продается в виде таблеток и требует рецепта у ветеринара.

      Для:

      Кошек и собак

      Преимущества:

      • Лечит широкий спектр недугов
      • Антибиотик, который эффективно лечит воспалительные заболевания кишечника
      • Лечит некоторые диарейные расстройства
      • Лечит кишечные инфекции, вызванные лямблиями (
      • ) ()
      • Также лечит пародонтоз
      • Продается за планшет

      Как работает метронидазол?

      Метронидазол особенно эффективен против анаэробных инфекций - бактерий, которые могут жить без кислорода. Он способен проникать в кости, что делает его особенно полезным при инфекциях полости рта / зубов. Кроме того, он обладает противовоспалительными свойствами в толстой кишке и является эффективным лекарством от диареи при некоторых заболеваниях.

      Осторожно:

      Антибиотики могут вызвать диарею, которая может быть признаком новой инфекции. Если у вашего питомца водянистая диарея или кровь, обратитесь к ветеринару. Не используйте какие-либо лекарства для остановки диареи, если это не рекомендовано вашим ветеринаром.

      Фирменное наименование:

      Flagyl (Searle)

      Общее название:

      Метронидазол

      Что самое важное, что я должен знать о метронидазоле?

      Метронидазол не одобрен FDA для использования в ветеринарии; тем не менее, ветеринары обычно используют это лекарство у собак и кошек. Пожалуйста, следуйте инструкциям вашего ветеринара. Обычная доза метронидазола для собак составляет 5-20 мг / кг массы тела вашего питомца, внутрь, в разделенных дозах в зависимости от состояния конкретного питомца, которого лечат.Обычная доза для кошек составляет 3-20 мг / кг веса вашего питомца, перорально, в разделенных дозах в зависимости от состояния конкретного питомца, которого лечат. Фактическая доза и продолжительность лечения зависят от конкретного состояния, которое лечат. Метронидазол следует давать вашему питомцу в течение всего времени, предписанного ветеринаром.

      Что мне следует обсудить с ветеринаром, прежде чем давать метронидазол моему питомцу?

      Не давайте это лекарство, если у вашего питомца аллергия на метронидазол или если он беременен.Сообщите своему ветеринару, если у вашего питомца аллергия на какие-либо лекарства или если у него есть одно из следующего: заболевание печени; анемия; эпилепсия; или нервные расстройства. Сообщите ветеринару, если ваш питомец беременен или кормит грудью, или если вы планируете разводить своего питомца.

      Как следует давать метронидазол?

      Дайте метронидазол точно так, как это предписано вашим ветеринаром. Не давайте в больших количествах и не используйте его дольше, чем рекомендовано вашим ветеринаром. Следуйте инструкциям на этикетке с рецептом.Если вы не понимаете этих указаний, поговорите со своим фармацевтом или ветеринаром. Ваш ветеринар может захотеть регулярно проводить анализы крови, чтобы убедиться, что лекарство не вызывает вредных эффектов.

      Каковы возможные побочные эффекты метронидазола?

      Обратитесь за неотложной ветеринарной помощью, если у вашего питомца есть какие-либо признаки аллергической реакции (крапивница, затрудненное дыхание или отек лица, губ, языка или горла). Немедленно позвоните своему ветеринару, если возникнут какие-либо из следующих серьезных побочных эффектов: судороги; высокая температура; озноб; язвочки во рту или на губах; или водянистый или кровавый понос.Продолжайте давать метронидазол и поговорите со своим ветеринаром, если у вашего питомца появится какой-либо из этих менее серьезных побочных эффектов: тошнота; понос; головокружение; потеря равновесия; сухость во рту; кашель; чихание; насморк; или опухший язык. Поговорите со своим ветеринаром о любых побочных эффектах, которые кажутся необычными или особенно беспокоят вашего питомца.

      Что произойдет, если я пропущу прием метронидазола?

      Дайте пропущенную дозу, как только вспомните. Однако, если почти пришло время для следующей регулярной дозы, пропустите пропущенную дозу и дайте следующую в соответствии с указаниями.Не давайте двойную дозу лекарства.

      Что произойдет, если я передозирую своему питомцу метронидазол?

      Обратитесь за неотложной ветеринарной помощью, если считаете, что дали своему питомцу слишком много этого лекарства. Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, головокружение, потерю равновесия или координации или судороги.

      Чего следует избегать, давая своему питомцу метронидазол?

      Антибиотики могут вызвать диарею, которая может быть признаком новой инфекции.Если у вашего питомца водянистая диарея или кровь, обратитесь к ветеринару.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *