Патогенез флюороза: Флюороз зубов – Патогенез эндемического флюороза эмали зубов – стоматологический портал MyDentist.ru — Торговый Дом «Аюрведа»

Разное

Патогенез флюороза: Флюороз зубов – Патогенез эндемического флюороза эмали зубов – стоматологический портал MyDentist.ru

Содержание

Эндемический флюороз зубов

Главная
Терапия
- Введение в терапевтическую стоматологию
- История терапевтической стоматологии
- Нормальная микрофлора полости рта
- Методы обследования
  - Введение в методы обследования больного
  - Сбор ананмнеза
  - Внешний осмотр
  - Осмотр полости рта
  - Осмотр собственно полости рта
  - Осмотр зубов
  - Перкуссия, пальпация и температурная диагностика
  - Электроодонтодиагностика
  - Рентгенологическое исследование
  - Люминесцентная диагностика
  - Функциональные пробы
  - Функциональные методы исследования
  - Лабораторные методы исследования
- Обезболевание
  - Обезболивание в терапевтической стоматологии
  - Премедикация
  - Характеристика анестетиков
  - Техника анестезии
- Кариес зубов
  - Кариес зубов введение
  - Этиология
    - Теории развития кариеса
    - Теория Миллера
    - Теория Энтина
    - Теория Лукомского
    - Теория Шарпенака
    - Теория Шатца и Мартина
    - Теория Платонова
    - Теория Рыбакова
    - Современная концепция этиологии кариеса
  - Патогенез
  - Патанатомия
  - Клиника и дифференциальная диагностика кариеса
    - Начальный кариес
    - Поверхностный кариес
    - Средний кариес
    - Глубокий кариес.
  - Классификация
  - Универсальные стоматологические установки
  - Стоматологические боры
  - Ручные инструменты
  - Препарирование
    - Основные правила препарирования зубов
    - Метод «Пофилактического расширения»
    - Метод «Биологической целесообразности»
    - Метод «Профилактического пломбирования»
    - Способы и принципы препарирования
    - Препарирование полостей I класса по Блеку
    - Препарирование полостей II класса по Блеку
    - Препарирование полостей III класса по Блеку
    - Препарирование полостей IV Класса по Блеку
    - Препарирование полостей V класса по Блеку
    - Препарирование полостей VI класса по Блеку
  - Эргономика в стоматологии
  - Пломбировочные материалы
    - Пломбировочные материалы общие сведения
    - Материалы для временных пломб
    - Изолирующие прокладки
      - Материалы для изолирующих прокладок
      - Цинк-фосфатные цементы
      - Поликарбоксилтные цементы
      - Изолирующие лаки
      - СИЦ
    - Лечебные прокладки
      - Материалы для лечебных прокладок
      - Гидроксид кальция
      - Цинк-эвгенольный цемент
      - Комбинированные лечебные пасты
    - Постоянные пломбировочные материалы
      - Постоянные пломбировочные (реставрационные) материалы
      - Стоматологические цементы
        Стоматологические цементы: общая характеристика
        Минеральные цементы
        Полимерные цементы
      - Полимерные пломбировочные материалы
      - Композитные пломбировочные материалы
        Композитные пломбировочные материалы. Характеристика
        Классификация композитов
        Макронаполненные композиты
        Микронаполненные композиты
        Гибридные композиты
        Мининаполненные композиты
        Микрогибридные композиты
        Характеристика микрогибридных композитов
        «Venus» и «Valux Plus»
        «Charisma»,«Esthet-Х» и «Spectrum ТРН»
        «Herculite XRV» и «Prodigy»
        «Enamel Plus HFO»
        Нанонаполненные композитоы
        Характеристика нанонаполненных композитов
        «Filtek Supreme ХТ», «Ceram-Х» и «Grandio»
        «Herculite XRV Ultra», «Premise» и «NanoPaq»
        Текучие композиты
        Конденсируемые композиты
- Пульпит
  - Строение и функции пульпы зуба
  - Этиология пульпита
  - Патогенез пульпита
  - Классификация пульпита
  - Клиника и дифференциальная диагностика пульпита
    - Острый очаговый пульпит
    - Острый диффузный пульпит
    - Хронический фиброзный пульпит
    - Хронический гангренозный пульпит
    - Хронический гипертрофический пульпит
    - Ретроградный пульпит
  - Методика инструментальной обработки корневых каналов
    - Инструментальная обработка корневых каналов
    - Апикально-корональные методы
    - Коронально-апикальные методы
  - Ошибки и осложнения, возникающие в процессе инструментальной обработки корневых каналов
  - Пломбирование корневых каналов
    - Введение в пломбирование корневых каналов
    - Пломбирование одной пастой
    - Метод одного штифта
    - Метод латеральной (боковой) конденсации
    - Пломбирование корневых каналов с использованием системы «Термафил»
  - Медикаментозная обработка каналов
  - Пломбировочные материалы для корневых каналов
  - Импрегнационные методы обработки корневых каналов
- Заболевания пародонта
  - Строение пародонта
  - Классификация заболеваний пародонта
  - Катаральный гингивит
  - Язвенный гингивит
  - Гипертрофический гингивит
  - Этиология заболеваний пародонта
- Заболевания слизистых оболочек
  - Строение слизистой оболочки полости рта
  - Патологические процессы в полости рта
  - Травмы полости рта
  - Ожог полости рта
  - Лейкоплакия полости рта
  - Хронический рецидивирующий афтозный стоматит
  - Красный плоский лишай
  - Пузырчатка
  - Простой герпес
  - Кандидоз
  - Хейлиты
    - Хейлиты. Общая характеристика
    - Эксфолиативный хейлит
    - Гландулярный хейлит
    - Контактный аллергический хейлит
    - Метеорологический хейлит
    - Актинический хейлит
    - Атопический хейлит
    - Экзематозный хейлит
    - Плазмоклеточный хейлит
  - Хроническая трещина губы
  - Глосситы
    - Глосситы. Общая характеристика
    - Десквамативный глоссит
    - Хроническая гиперплазия нитевидных сосочков языка
    - Ромбовидный глоссит
    - Складчатый язык
  - Многоформная экссудативная эритема
  - Герпес полости рта
  - Изменения слизистой полости рта при острых инфекционных заболеваниях
    - Грипп. Проявления в полости рта
    - Корь. Проявления в полости рта
    - Ветряная оспа. Проявления в полости рта
    - Инфекционный мононуклеоз. Проявления в полости рта
    - СПИД. Проявления в полости рта
  - Бактериальные инфекции полости рта
    - Дифтерия в полости рта
    - Скарлатина в полости рта
    - Туберкулез в полости рта
    - Лепра в полости рта
    - Сифилис в полости рта
    - Нома в полости рта
    - Гонорейный стоматит
    - Язвенно-некротический стоматит
- Гигиена полости рта
  - Профессиональная гиг

Флюороз Зубов: Причины, Симптомы, Диагностика, Лечение

Эндемическое заболевание, возникающее на фоне избытка поступления фтора с водой или пищей. Может быть заложено на стадии внутриутробного развития или проявить себя после рождения. Лечение флюороз зубов проводится только у врача стоматолога, с выполнением обязательного подбора в последующем средств гигиены и коррекцией питания.

Изменения касаются только вестибулярной поверхности.

Механизм развития

Об истории:

С 1890 года людей, имеющих необычные пятна на зубах, отмечали по-своему. В последующем говорили об «эмали с рябью».
В 1916 году Блэк дал такому изменению твердых тканей это обозначение.
В 1931 году было выявлено, что имеется определенная взаимосвязь между завышенным содержанием F в воде и пище и непосредственно с появлением пятен.

Эндемический флюороз считается потому, что именно по основному ареалу обитания, где идет регулярное поступление избытка F, возникают деструктивные процессы в эмали. Поражению чаще подвержена несформированная структура зубов.

Это либо зачатки (у плода), либо дети в период временного и сменного прикусов (когда активно идут процессы укрепления эмали у резидентной группы). Постоянные зубы, у которых закончен период минерализации, редко разрушаются.

Фтор в норме в воде не должен превышать 1,5 мг/л. Однако в ряде случаев появиться заболевание может и при такой концентрации.

Уровень микроэлемента на территории Российской Федерации.

Патогенез связывают с особенностями организма и температурой воздуха. В жару люди пьют большое количество жидкости. F усваивается быстрее через воду, а не пищу.

У подростков и взрослых, даже если эмаль крепкая, а фтора в питье больше 6 мг/л тоже могут возникнуть проблемы. Поэтому от возникновения флюороза никто не может быть застрахован.

Взаимосвязь вероятности возникновения флюороза от содержания F в питьевой воде:

Концентрация F в воде, мг/л	Степень затрагивания процессом населения, %
0,8-1	10-20
1-1,5	20-30
1,5-2,5	30-40
более 2,5	50

Окрашивание эмали в коричневый, желтый оттенки связано с тем, что такое изменение связано с процессами деминерализации. При длительном действии избытков фтора происходит неравномерное разрушение эмали.

Природные и искусственные красители, которые могут также повлиять на оттенок.

Пытаясь отграничить этот процесс в зоне призм отмечаются участки как гипо- так и гиперминерализации. Чем дольше длится заболевание, тем значительней зона поражения.

На фоне незащищенности зуба от действия органических кислот, принимаемых с пищей и питьем, происходит их проникновение вглубь зуба. Таким образом, возникает окрашивание пятен. Притом уровень прокраски будет в каждом случае индивидуальной, и зависит не только от особенностей организма, но и от места проживания.

Факторы возникновения

Причина эндемического флюороза в том, что избыток фтора поступает в организм ребенка регулярно. Этиология чаще связана с водой, чем с пищей, поскольку микроэлемент, содержащийся в еде, усваивается хуже. В основном поражения отмечаются на постоянных зубах.

К группе риска можно отнести:

беременные: особенно в I триместре;
дети 3-4 лет: при условии проживания не менее 3 лет в местности с содержанием в воде F свыше нормы.

Наиболее подверженная группа лиц к данной патологии.

Деструктивный процесс образует дефекты эмали. Обусловлено появление пятен на резидентной группе зубов тем, что гематоплацентарный барьер (ГПБ) задерживает проникновение микроэлемента, а также тем, что преимущественно минерализация зубов заканчивается в период внутриутробного развития плода.

Крайне редко может проявиться на молочных зубах. Причины для возникновения в таком случае могут быть: употребление большого количества воды, преимущественно в жаркий период года.

Клиническая картина

Болезнь зубов флюороз проявляется:

симметрично;
с преимущественным затрагиванием области резцов, расположенных по центру;
в виде пятен, отличающихся между собой по: цвету, размеру, величине и глубине.

Внешне определяемые изменения на альвеолярных дугах челюстей.

Какие виды бывают

Классификация флюороза по Патрикееву:

штриховая;
пятнистая;
меловидно-крапчатая;
эрозивная;
деструктивная.

Все изменения, характерной той или иной форме, зависят от степени поражения. Без убыли твердых тканей протекают первые 3. Тяжелая форма флюороза считается та, при которой уменьшается содержание эмали и дентина. К таким серьезным нарушениям относят последние 2 варианта.

Штриховая форма флюороза характеризуется возникновением тонких меловидных полос, которые по топографии соответствуют подповерхностному слою эмали. Постепенно полосы сливаются и внешне выглядят как большое пятно, в котором все же можно различить меловые линии. Поражение чаще отмечается на вестибулярной поверхности резцов верхней челюсти, реже нижней.

Визуально выявляемые полоски по поверхности.

Флюорозные пятна что это? Пятнистая форма флюороза проявляется множественными дефектами, расположенными как в поверхностном, так и в под поверхностном слое самой твердой ткани зуба. Они имеют тенденцию к слиянию и внешне по цвету могут быть светло-коричневого оттенка.

По локализации также преимущественно резцы, но как наверху, так и внизу. Эмаль при дотрагивании гладкая, внешне отмечается блеск.

Визуально определяемые на ограниченном участке изменения цвета.

Меловидно крапчатая форма флюороза бывает в нескольких вариантах. Расположенные по всей поверхности пятна могут быть меловидного или коричневого оттенка. Отмечается истирание эмали.

В ряде случаев возникает проникновение процесса вглубь. По размерам это соответствует в диаметре от 1 до 1,5 мм с углублением к дентину на 0,1-0,2 мм. Стирание происходит достаточно быстро, на фоне чего обнажается поверхность дентина, который быстро подвергается склерозированию.

Сочетание полос, пятен и вкраплений.

Как гигиеническая проблема считается появление форм, характеризующихся разрушением твердых тканей зуба, на фоне превышения концентрации F 5 мг/л. Эрозивная отмечается появлением множественных эрозий, с неравномерным распространением в дентин.

Деструктивной присущи деминерализующие процессы и в эмали и дентине, вплоть до пульпарной границы. Однако вскрытия полости не происходит. Это связано с тем, что на фоне разрушающего действия избытка фтора, организм пытается скомпенсировать, вырабатывая заместительный дентин.

Разрушение твердых тканей при длительном течении процесса на фоне массивного поступления избытка F.

Тяжелые формы опасны еще тем, что поражение может затронуть и опорно-двигательный аппарат, а именно скелет. К группе риска относятся дети, у которых признаки флюороза были выявлены в период минерализации постоянной группы зубов.

Изменение качества жизни на фоне заболевания.

Классификация Мюллера, 1965 год (соответствует требованиям ВОЗ) по степеням тяжести:

очень легкая: единичные меловые полосы, выявляемые при высушивании;
легкая: полосы или пятна, в небольших количествах, с площадью поражения в пределах 25%;
умеренная: увеличение до 50% затрагивания эмали;
средняя: к крапчатым изменениям добавляются желто-коричневые пятна, возникает чувствительность при приеме сладкого и на холодный воздух, увеличивается вероятность появления кариозных полостей;
тяжелая: поражение охватывает практически всю коронку, разрушение в области эмали и дентина, возможно сочетание с патологией костной ткани.

На фото представлены варианты патологии в зависимости от площади и глубины проникновения.

О симптомах

История болезни по флюорозу начинается достаточно стандартно. Врачом задаются наводящие вопросы по состоянию, уточняется регион проживания.

Анамнез жизни и заболевания являются очень важными пунктами, выполняемыми в плане обследования.

Жалобы при флюорозе в основном на:

появление пятен;
незначительную чувствительность при приеме пищи и питье;
ухудшение эстетики лица.

Чаще пациент приходит на прием, когда развивается эндемический флюороз меловидно крапчатая форма жалобы при котором связаны с выявлением множества пятен, расположенных в зоне улыбки. Эстезия возникает на фоне деструкции, когда поражение охватывает и дентинную ткань, а заместительный слой, блокирующий нервные окончания в канальцах, не успевает образовываться.

Дифференциальная диагностика

Диагностируют заболевание с:

При кариесе локализация может быть на любой из поверхностей, с преимущественным положением в областях, трудно поддающихся гигиене полости рта (область контактного пункта, глубокие фиссуры, пришеечная зона). Больной отмечает быстро возникающую боль при приеме сладкого, вдыхании холодного воздуха или питье напитков с низкой температурой.

Процесс деминерализации расположен на жевательной поверхности в естественных углублениях.

Немаловажным является также то, что процесс, как правило, единичный. Цвет светло-коричневый соответствует острому течению, темный хроническому.

Чем гипоплазия отличается от флюороза? Прежде всего, оба заболевания относятся к некариозным поражениям твердых тканей зуба, с закладкой к развитию внутриутробно. Проявления возникают со временем уже после рождения.

Дифференциальная диагностика с флюорозом гипоплазией основана на топографии и степени деструкции тканей. Гипоплазия также отмечается на вестибулярной поверхности, но с положением на любом из зубов в альвеолярной дуге. Не обязательно отмечается симметричность деструкции.

Общая информация по некариозному заболеванию.

Гипоплазия может носить как местный, так и системный характер. Характерно недоразвитие или даже отсутствие твердых тканей зуба. Часто выявляется изменение конфигурации и размеров в анатомическом строении.

Эрозивную стадию флюорозу дифференцируют с эрозией. При эрозиях отмечается дефект, блюдцеобазной формы, с плотным и блестящим дном. Жалоб в основном не отмечается.

Поражения под действием кислот.

Электроодонтометрии показатели при флюорозе, кариесе, гипоплазии и эрозии в пределах нормы и составляют 2-6 мкА.

Обратите внимание! Что такое флюорозный зуб может точно определить только врач стоматолог. Поэтому для предупреждения ухудшения в состоянии и потере еще большего объема твердых тканей зуба, следует как можно скорее посетить специалиста.

Терапия

Что делать если на зубах флюороз?

Прежде всего, если обнаружены своеобразные пятна на зубах, даже если они не беспокоят ребенка, надо обратиться или к педиатру, или лучше сразу к врачу стоматологу. В зависимости от степени поражения будет проведен курс отбеливающих процедур с последующей после него ремтерапией или препарирование и восстановление целостности зуба при помощи пломбы или ортопедической конструкции.

Первые 3 формы, а именно штриховая, пятнистая и меловидно крапчатая лечат при помощи процедур на улучшение оттенка зубов, с укреплением в дальнейшем реминерализующими составами. Для этого используют окислители на основе пероксида водорода.

Применяют:

пергидроль: 6%, 30%;
пероксид карбамид: 10%;
HCl и пероксид водорода: кислота в конентрации 19-36%;
другие неорганические кислоты.

Перед процедурой проводится очищение зубной поверхности от налета, камней. Поскольку эмаль довольна таки хрупкая, то эйр фло при флюорозе будет самым оптимальным вариантом. Абразив подается совместно с дистиллированной водой под давлением.

После подготовки и высушивания наносят отбеливатель. Использовать можно не только раствор, но и гель. Желательно проводить изоляцию десневого края. Для этой цели обычно изготавливают жидкий коффердам.

Выдерживают, в зависимости от вида отбеливателя, от 2-3 до 15-20 минут. После окончания экспозиции следует покрыть зуб реминерализующим составом. На курс может потребоваться несколько процедур. Каждое последующее нанесение должно проводиться не ранее чем через 1-2 дня.

Для ремтерапии используют раствор на основе 10% глюконата Ca («Ремодент»). Время воздействия в пределах 15-20 минут. После каждой процедуры желательно воздержаться от приема пищи и напитков не менее чем на 2 часа. Эффект осветления эмали сохраняется на 6-8 месяцев.

Оценка результатов отбеливания после курса.

Эмаль герметизирующий ликвид при флюорозе использовать нельзя. Данный препарат применяют для глубокого фторирования тканей, что противопоказано при этой патологии.

Для закрепления результатов важно принимать комплекс витаминов и микроэлементов. В особенности лучше принимать те препараты, где делается упор на кальций («Кальцемин», КАЛЬЦИЙ- D3-НИКОМЕД»).

Внимание! Часто повторяемые процедуры отбеливания флюорозных зубов приводят к истончению эмалевого слоя. Поэтому как альтернативу при первых трех формах можно рассматривать установку виниров или люминиров, с которыми зубы будут эстетически выглядеть выигрышней.

Инструкция на лечение флюороза и гипоплазии, при которых происходит значительное изменение конфигурации зуба, подразумевает применение пломбировочных материалов светового отверждения. Проводится препарирование в пределах дефекта и заполнение сформированной полости. Используют преимущественно жидкотекучий вариант.

Пломбировочный материал для микроинвазивного лечения icon при флюорозе применять нельзя. Это обусловлено тем, что нанесение должно осуществляться строго на эмаль. Попадания на дентин, а тем более на вскрытую полость зуба быть не должно.

Если у зуба отсутствует часть коронки, что чаще встречается при гипоплазии, то при реставрации должны быть использованы пульпарные или парапульпарные штифты.

Необходимо также придерживаться определенных правил в уходе за зубами: зубные пасты при флюорозе должны быть с повышенным содержанием минералов, а применяемые щетки мягкой степени жесткости. Движения при чистке должны быть плавными и аккуратными. Следует ограничить потребление красящих продуктов на весь период лечения и минимум 2 недели после него.

Общие рекомендации

Многих людей волнует вопрос, можно ли ставить брекеты с флюорозом? Данная патология не является противопоказанием для ортодонтического вмешательства, однако цена за полный курс лечения может быть выше.

Связано это с тем, что после снятия потребуется выпо

Флюороз > Клинические протоколы МЗ РК

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-6]

Диагностические критерии.
Жалобы: множественные симметричные косметические дефекты, связанные с нарушением цвета и структуры коронок зубов.

Анамнез: наличие дефектов с момента прорезывания зубов.

Физикальное обследование:
·          штриховая форма – при визуальном осмотре на эмали фронтальных зубов, чаще верхней челюсти, выявляются слабовыраженные меловидные полоски в виде тонких штрихов. Гладкость и блеск эмали сохраняется.
·          пятнистая форма – при визуальном осмотре в различных участках коронок зубов обнаруживаются меловидные, светло-коричневые и темно-коричневые пятна. Гладкость и блеск эмали сохраняется. При зондировании зонд скользит. Перкуссия зубов безболезненная.
·          меловидно-крапчатая форма – при визуальном осмотре на фоне множественных меловидных и пигментированнных пятен, расположенных в различных участках коронок зубов, обнаруживаются поверхностные дефекты эмали глубиной 0.1-0.2 мм и диаметром 1.0-1.5 мм. Эмаль теряет блеск и прозрачность. Перкуссия зубов безболезненная.
·          эрозивная форма – при визуальном осмотре на фоне множественных участков измененной в цвете эмали выявляются дефекты эмали в виде эрозий. Отмечается выраженное стирание тканей зубов. Перкуссия зубов безболезненная.
·          деструктивная форма – при визуальном осмотре значительная деформация формы коронок зубов за счет повышенной хрупкости и истирания тканей зуба. Перкуссия зубов безболезненная.

Лабораторные исследования: не требуются.

Инструментальные исследования: при зондировании по поверхности дефектов зонд скользит. Перкуссия зубов безболезненная.

Диагностический алгоритм:
·          Сбор жалоб и анамнеза;
·          Визуальный осмотр;
·          Зондирование;
·          Перкуссия;
·          Пальпация.

Эндемический флюороз — причины, симптомы, лечение, профилактика

Автор Admin На чтение 11 мин. Просмотров 592 Опубликовано 01.05.2020

Флюороз – это заболевание, обусловленное длительным поступлением в организм фтора в повышенных концентрациях и характеризующееся преимущественным поражением костной ткани и зубов.

Современная промышленность предлагает множество разнообразных зубных паст, многие из которых содержат элемент фтор (лат. fluorum). В химическом отношении – это самый активный неметалл, мощный окислитель.

Ионы фтора, поступают в организм человека с пищей и водой, а также во время гигиены полости рта. Они оседают на поверхности зубной эмали и могут проникать в ткань зуба. В результате химического взаимодействия образуются соли – фтораппатиты и фторид кальция. Зубная эмаль является самой прочной структурой в организме человека, во многом благодаря именно этим соединениям. Соединения фтора с гидроксиаппатитами и кальцием существенно укрепляют кристаллическую решетку зубной эмали, делают ее непроницаемой.

В патогенезе кариеса важную роль играет образование бактериями ротовой полости молочной кислоты. Она образуется при расщеплении углеводов, поступающих с пищей. Эта кислота способна растворять эмаль, способствуя расширению кариозной полости и облегчая дальнейшее разрушение зуба. Ионы фтора угнетают рост патогенной микрофлоры в ротовой полости, препятствуют продукции молочной кислоты и адгезии микроорганизмов к поверхности зуба. Это довольно эффективная, естественная защита от кариеса.

В норме, для покрытия суточной потребности в этом микроэлементе, человек получает с пищей и водой до 3 мг фтора. Наиболее легко усваивается фтор, содержащийся в воде. Его предельно допустимая концентрация (ПДК) составляет порядка 1.5 мг\л, оптимально – около 1 мг\л. Регулярное превышение этих показателей в потребляемой жидкости приводит к накоплению фтора в организме и перенасыщению тканей этим элементом. Развивается специфическое для хронической интоксикации этим элементом состояние – флюороз. В отличие от профессионального, связанного с производственными вредностями, эндемический флюороз развивается у людей, длительно проживающих в районах с повышенным содержанием фтора в воде.

К основным признакам относят визуальные перемены зубной эмали. Наиболее чувствительны к повышенному содержанию фтора постоянные зубы в момент формирования, на этапе минерализации. Этот период приходится на возраст 6-12 лет, когда начинается смена молочных зубов у детей. У взрослых людей, заболевание флюорозом встречается крайне редко, что связано с уже завершившимся процессом формирования структуры зуба. Единичные случаи этой патологии наблюдались при существенных (более 6 мг\л) и длительных превышениях ПДК фтора в эндемичных районах. Поражение зубной ткани до 3-4 летнего возраста также практически не встречается. Предполагают, что этот факт связан с защитными свойствами гематоплацентарного барьера, позволяющего безболезненно завершить минерализацию зубов в утробе матери.

Классификация и симптомы эндемического флюороза

I. Степень тяжести флюороза по классификации И. Мюллера (рекомендована ВОЗ)

Очень лёгкая форма ( сомнительный флюороз). Цвет эмали практически не изменен. Могут выявляться едва заметные мелкие белые вкрапления.

Легкая форма флюороза (очень слабый флюороз). Наблюдается появление молочно-белых полос или таких же мелких непрозрачных пятен на единичных зубах. Область поражения не более 25% поверхности эмали.

Умеренная форма ( слабый флюороз). Площадь поражения меловидными пятнами и полосками более обширная, до 50%.

Средняя форма (умеренный флюороз) – вдобавок к меловидным появляются пятна коричневого или желтоватого цвета, истертость эмали. При этой форме зуб легко поражается кариесом.

Тяжелая форма. Происходит поражение большей части коронки зуба, к выраженной пигментации добавляется нарушение структуры твердых тканей. Происходит деформация коронки, эмаль подвержена стиранию и скалыванию. Последним 2-м формам, как правило, сопутствуют деструктивные изменения в костях скелета.

В зависимости от тяжести проявления флюороза зубов различают следующие формы: штриховую, пятнистую, меловидно-крапчатую, эрозивную и деструктивную.

II. Классификация В.К. Патрикеева предусматривает следующие формы:

Штриховая форма. Отмечается образование небольших меловидных полосок в виде штрихов, визуализирующихся в подповерхностных слоях эмали. Штриховые полоски отчетливо проявляются при высушивании поверхности зуба. Слияние полос приводит к образованию пятна, в гомогенность которого нарастает при прогрессировании заболевания. Подобные изменения наиболее характерны для вестибулярной поверхности резцов верхней челюсти.

Пятнистая форма. Меловидные пятна имеют однородную структуру, множественные, расположены по всей поверхности эмали, способны к слиянию и укрупнению размеров. Отмечается плавный, малозаметный переход меловидно-измененного участка в здоровую, интактную эмаль. При этой форме наблюдается множественное поражение зубов, имеющее, однако, большую выраженность в области резцов верхней и нижней челюстей. Нередко цвет затронутого участка эмали приобретает светло-коричневатый оттенок. Характерной особенностью этой формы является гладкая, блестящая поверхность пятна.

Меловидно-крапчатая форма. Появляется диффузная матовость эмали белого или желтоватого цвета с хорошо заметными окрашенными пятнами и крапинками. Возможны поверхностные, точечные дефекты эмали диаметром до 1,0-1,5 мм и глубиной не более 0.1-0.2 мм. В дальнейшем, при отсутствии адекватного лечения, эмаль полностью истирается на отдельных участках с обнажением дентина. Патологический процесс при этом переходит в следующую форму.

Эрозивная форма. На фоне интенсивной пигментации, пятнистости выявляются островки коронки зуба, не покрытые эмалью – эрозии. Обнаженные участки дентина лишаются защиты от повреждающих факторов.
Деструктивная форма. Дальнейшее прогрессирование заболевания. Углубление и расширение эрозий, продолжающееся стирание эмали, разрушение дентина, деформация формы зубных коронок. Ткани зуба становятся хрупкими, ломкими, характерны сколы и трещины. Как правило, полость зуба не вскрывается, поскольку образующиеся дефекты замещаются новообразованным дентином.

Клиническая картина флюороза

Флюорозом поражаются в основном постоянные зубы у детей (молочные редко), живущих с рождения в очаге флюороза или поселившихся там в возрасте до 3—4 лет. Установлено, что в очагах флюороза среди дошкольников 3—5 лет частота начальных форм флюороза молочных зубов может достигать 50 %.

При незначительном превышении содержания фтора в питьевой воде поражаются только резцы, при большом — все зубы.

Эмаль зубов на пораженных участках теряет блеск и прозрачность, становится тусклой и приобретает как бы неживой белесоватый оттенок, что объясняют особенностями светопреломления эмали, структура которой нарушена вследствие хронической фтористой интоксикации.

У больных с легкими формами флюороза одиночные мелкие пятна выявляются на ограниченных участках губной поверхности коронок зубов. Такие изменения нередко возникают при невысоких концентрациях фтора в воде (до 1 мг/л). У других детей при той же концентрации фтора пятна множественные, захватывают значительную часть эмали и видны при осмотре коронок невооруженным глазом. При концентрации фтора 1,5 мг/л могут появляться пятна светло-желтого цвета. Если содержание фтора составляет 1,5—2,0 мг/л, то поражения имеют вид волнистости или множественных точечных эрозий (крапинки).

Пятна темно-коричневого цвета, расположенные вблизи режущего края резцов, создают картину «подгорелых» коронок. При более высоких концентрациях фтора точечные эрозии сливаются между собой и вместе с пигментными и мелоподобными пятнами придают эмали изъеденный, «рябой» вид.

Та или иная форма флюороза сохраняется на всю жизнь, одна форма пятнистости не переходит в другую независимо от насыщенности фтором нового водоисточника.

Типичной особенностью выраженных стадий заболевания является поражение зубов разных групп у одного и того же больного флюорозом различных степеней (форм). Местоположение флюорозных изменений эмали зубов находится в полном соответствии со сроками нарушения ее минерализации.

Клинические проявления флюороза зубов классифицируют по восходящим степеням.Наибольшей популярностью пользуется классификация флюороза, предложенная В.К.Патрикеевым (1956). В зависимости от тяжести проявления флюороза зубов он различает следующие формы: штриховую, пятнистую, меловидно-крапчатую, эрозивную и деструктивную. Первые три формы протекают без ущерба для тканей зуба, а при эрозивной и деструктивной формах наблюдается их потеря.

Штриховая форма флюороза характеризуется появлением небольших меловидных полосок — штрихов, расположенных в подповерхностных слоях эмали. Полоски могут быть обозначены хорошо, но часто они выражены слабо и проявляются при высушивании поверхности зуба. Слияние полосок приводит к образованию пятна, в котором все же различимы полоски. Штриховая форма чаще наблюдается на вестибулярных поверхностях резцов верхней, реже — нижней челюсти.

Пятнистая форма флюороза характеризуется наличием хорошо выраженных меловидных пятен без полосок. Меловидные пятна множественные, расположены по всем поверхностям зубов. Иногда они, сливаясь, образуют пятно большого размера. Измененный участок эмали постепенно переходит в нормальную эмаль. Пятнистое поражение эмали наблюдается на многих зубах, но особенно выражено на резцах верхней и нижней челюстей. Иногда изменяется цвет участка поражения — пятно становится светло-коричневым. Особенностью этой формы флюороза зубов является то, что эмаль в области пятна гладкая, блестящая.

Меловидно-крапчатая форма флюороза характеризуется значительным многообразием проявлений. Обычно эмаль на всех поверхностях зубов имеет матовый оттенок, а на этом фоне видны хорошо очерченные пигментированные пятна. Иногда эмаль желтоватая с наличием множественных пятен и точек. В некоторых случаях вместо точек имеются поверхностные поражения с убылью эмали (диаметром 1,0—1,5 мм и глубиной0,1—0,2 мм) — крапинки. Дно их светло-желтого или темного цвета. При меловидно-крапчатой форме наблюдается быстрое стирание эмали с обнажением пигментированного дентина темно-коричневого цвета.

Эрозивная форма флюороза характеризуется тем, что на фоне выраженной пигментации эмали имеются значительные участки, на которых она отсутствует, дефекты разной формы — эрозии. В отличие от крапинок эрозии могут иметь различную форму. При эрозивной форме выражено стирание эмали и дентина.

Деструктивная форма флюороза характеризуется изменением формы коронок зубов вследствие эрозивного разрушения и стирания твердых тканей. Эта форма наблюдается в районах, в водоисточниках которых содержание фтора более 10 мг/л. При данной форме ткани зуба хрупкие, нередко наблюдается их отлом, однако полость зуба не вскрывается благодаря отложению заместительного дентина.

Патогистологическая картина флюороза

Характер изменений во многом зависит от формы клинического поражения. При заболевании в начальной форме (штриховая и пятнистая формы) в подповерхностном слое обнаруживают измененные участки разных размеров и очертаний. Резко выражены полосы Гунтера—Шрегера, которые дугообразно изгибаются и доходят до эмали, хорошо видны линии Ретциуса. Поверхность эмали наряду с ровными очертаниями имеет отдельные выпуклости и впадины. Дентино-эмалевое соединение зубчатой формы. Поверхностный слой эмали имеет муаровый рисунок, что обусловлено увеличением межпризмен-ных пространств вследствие частичной резорбции эмалевых призм, наличием зон гипо- и гиперминерализации.

При микрорентгенографии в области пятен флюороза наружных слоев отчетливо выявляется снижение плотности, что указывает на уменьшение минерализации. Подобные данные объясняют причину пигментации эмали — проникновение красящих веществ в участки эмали с повышенной проницаемостью. Это подтверждается и тем, что на участках пигментации флюорозных зубов большое количество азотсодержащих органических веществ.

Под электронным микроскопом при легких степенях поражения отмечается четкость структур кристаллов гидроксиапатитов, при тяжелых формах она уменьшается.

Поляризационная микроскопия позволяет установить наиболее выраженные изменения в наружных слоях эмали. В области флюорозного пятна поражено преимущественно меж-призменное пространство.

Дифференциальная диагностика флюороза

Флюороз на стадии пятна дифференцируют от кариеса, для которого характерно одиночное поражение на типичных для кариеса участках (при-шеечная область, контактная поверхность). При флюорозе поражения множественные, располагаются на вестибулярной и язычной поверхностях. Кроме того, флюороз проявляется с момента прорезывания зубов. Легкие формы флюороза сходны также с пятнистой формой гипоплазии эмали. Более тяжелые формы флюо- роза, сопровождающиеся образованием эрозий и других дефектов коронки зуба, следует отличать от обширного круга образований кариозного и некариозного происхождения: поверхностного кариеса, эрозий, некроза, клиновидного дефекта и др.

Диагностика эндемического флюороза

Основывается на характерных для этого заболевания симптомах. Правильность диагноза подтверждается множественностью поражения зубов, наличие аналогичных случаев в эндемичных районах.

Лечение эндемического флюороза

I. Необходимо выяснить количественное содержание фтора в употребляемой воде. При положительном результате – обязательно меняют источник водопотребления.

II. Следует воздержаться от гигиенических зубных паст, содержащих фтор. Используют реминерализующие пасты.

III. Назначают препараты кальция и фосфора, а также натуральные продукты с высоким содержанием этих элементов (морская рыба, сыры, сухое молоко, брынза, маковое и кунжутное семя, халва, суп из крапивы и др.)

IV. Витаминотерапия – прием витамина D, аскорбиновой кислоты.

V. Лечение зависит от формы заболевания.

Терапия поверхностных поражений эмали складывается из двух составляющих: отбеливания (химическое, светодиодное, лазерное) и реминерализации (насыщение эмали зуба соединениями фосфора и кальция путем аппликации, ультра- или электрофореза).

Для получения и закрепления должного эффекта необходимо около 15-20 процедур по реминерализации твердых тканей зуба на курс лечения.

При выраженных изменениях в эмали зуба (меловидно-крапчатая форма), а тем более при эрозивной и деструктивной формах флюороза, отбеливание оказывается неэффективным. Дефект в этом случае устраняется посредством наложения виниров.

Как показывает практика, терапевтическое лечение разрушенных участков зуба с последующим пломбированием приводит к выпадению пломбы и прогрессированию деструктивных изменений. В подобных случаях показано ортопедическое лечение с установкой зубных коронок.

Профилактика эндемического флюороза

Наиболее важным моментом в профилактике флюороза является выявление источников водопотребления с повышенным содержанием фторидов. Меры по снижению концентрации фтора в такой воде до нормального уровня. Использование альтернативных источников питьевой воды, применение специальных фильтров.

описание, патогенез, симптомы, диагностика, лечение.

Описание Флюороза:

Флюороз — эндемическое заболевание, обусловленное интоксикацией фтором в результате потребления питьевой воды с его повышенным содержанием. Одним из наиболее ранних признаков флюороза является поражение зубов.

Патогенез Флюороза:

Точный механизм возникновения флюороза до конца не изучен. Более обоснованным следует считать представление о гематогенном токсическом действии фтора на энамелобласты в период развития зубного эпителиального органа, приводящем к неправильному формированию эмали.

Считается, что распространенность флюороза зубов среди населения эндемических очагов увеличивается в соответствии с повышением концентрации фтора в воде. Наряду с этим при наличии у большинства людей значительных изменений зубов у некоторых лиц имеются легкие поражения. Более того, в таких районах есть дети, зубы которых совершенно здоровы. Это значит, что при одинаковой концентрации фтора в воде организм может по-разному реагировать на его поступление. Таким образом, тяжесть флюороза зубов зависит также от степени чувствительности организма к фтористой интоксикации и его способности противостоять этому воздействию.

Предполагают, что фтор, являясь ферментным ядом, снижает активность фосфатазы, в результате чего нарушается минерализация эмали.

Симптомы Флюороза:

Флюорозом поражаются в основном постоянные зубы у детей (молочные редко), живущих с рождения в очаге флюороза или поселившихся там в возрасте до 3-4 лет. Установлено, что в очагах флюороза среди дошкольников 3-5 лет частота начальных форм флюороза молочных зубов может достигать 50 %.

У больных с легкими формами флюороза одиночные мелкие пятна выявляются на ограниченных участках губной поверхности коронок зубов. Такие изменения нередко возникают при невысоких концентрациях фтора в воде (до I мг/л). У других детей при той же концентрации фтора пятна множественные, захватывают значительную часть эмали и видны при осмотре коронок невооруженным глазом. При концентрации фтора 1,5 мг/л могут появляться пятна светло-желтого цвета. Если содержание фтора составляет 1,5-2,0 мг/л, то поражения имеют вид волнистости или множественных точечных эрозий (крапинки).

Диагностика Флюороза:

Флюороз на стадии пятна дифференцируют от кариеса, для которого характерно одиночное поражение на типичных для кариеса участках (пришеечная область, контактная поверхность). При флюорозе поражения множественные, располагаются на вестибулярной и язычной поверхностях. Кроме того, флюороз проявляется с момента прорезывания зубов. Легкие формы флюороза сходны также с пятнистой формой гипоплазии эмали. Более тяжелые формы флюороза, сопровождающиеся образованием эрозий и других дефектов коронки зуба, следует отличать от обширного круга образований кариозного и некариозного происхождения: поверхностного кариеса, эрозий, некроза, клиновидного дефекта и др.

Лечение Флюороза:

Методы лечения зависят от стадии патологического процесса. При флюорозе, сопровождающемся только изменениями цвета эмали (штриховая, пятнистая, меловидно-крапчатая формы), положительный эффект дает местное лечение, суть которого состоит в отбеливании с последующей реминерализующей терапией. Е.В.Боровский (1978) рекомендует отбеливание растворами неорганических кислот. После изоляции зуба от слюны ватными тампонами поверхность зуба высушивают и обрабатывают 20-30 % раствором кислоты (хлористоводородной или фосфорной) в течение 2-3 мин до просветления эмали. После этого поверхность зуба промывают водой и высушивают. Очень важно, чтобы после обработки зуба кислотой и высушивания он не соприкасался со слюной. Затем на зубы на 15-20 мин наносят 10 % раствор глюконата кальция. В следующее посещение (не ранее чем через 1 — 2 сут) процедуру повторяют с той лишь разницей, что раствором кислоты тщательно обрабатывают только участки эмали с измененным цветом. Курс лечения состоит из 10-15 процедур. В период лечения рекомендуется принимать внутрь глюконат кальция, глицерофосфаты. Как показывают клинические наблюдения, стойкий эффект (восстановление естественного блеска эмали) сохраняется в течение 6-8 мес. Повторные курсы лечения необходимо проводить после появления пигментированных пятен (обычно через 6- 8 мес). Рекомендуются строгое соблюдение правил личной гигиены, применение пасты реминерализующего действия (содержащей фтор).

В последнее время кислотное травление эмали при флюорозе стараются заменить сошлифовыванием ее поверхностного слоя. Для этой цели Т.П.Кролль (1990) предложил технику микроабразии флюорозных пятен с использованием пасты, содержащей хлористоводородную кислоту, карборунд и кремниевый гель.

В качестве отбеливающего препарата чаще всего используют растворы перекиси водорода в концентрациях 6 % и 30 % (пергидроль). В настоящее время для этой цели стали применять 10 % перекись карбамида. Препарат в виде геля помещают в индивидуальную силиконовую ложку, которую накладывают на зубы верхней или нижней челюсти на 30 мин. Курс лечения состоит из 3-4 процедур (см. рис. 5.20). При эрозивной и деструктивной формах поражения, сопровождающихся нарушением целости эмали, отбеливание менее эффективно.

Сирокое применение находят ме тоды восстановления формы и цвета коронки зуба. Для этого используют композиционные пломбировочные материалы, позволяющие восстановить форму коронки без препарирования тканей. Наряду с этим для восстановления коронок разрушенных зубов часто применяют ортопедические методы лечения. В некоторых случаях при отломе коронки или разрушении ее значительной части для фиксации используют штифты.

классификация, внешний вид и лечение

Что это такое?

Флюороз — нарушение развития твёрдых тканей зуба, вследствие избытка поступления фтора в организм. Является частным случаем гипоплазии эмали. Проявляется в виде белых, жёлтых или коричневых пятен на симметричных участках зубов, сформировавшихся в одно время.

Этиология

Основным источником фтора является питьевая вода. В местности, где природная вода содержит высокую концентрацию фтора, флюороз широко распространён. Оптимальной концентрацией считается 1 мг/л. При низком содержании фтора в воде повышается риск развития кариеса. Лёгкая и умеренная формы флюороза, таким образом, являются в определённой мере его антагонистом. Однако при высоких концентрациях фтора развивается сочетанное поражение флюорозом и кариесом.
Важное значение имеет и время проживания человека в эндемическом очаге. Формирование эмали и дентина постоянных зубов начинается с момента рождения (для 6-х зубов) и завершается через 1 год после прорезывания (13-14 лет для 7-х зубов). Поэтому наиболее подвержены риску заболевания флюорозом дети. Взрослые тоже могут поражаться, но для этого необходимы очень высокие концентрации фтора в воде (более 6 мг/л). Если ребёнок провёл не всё детство в эндемическом очаге заболевания, то флюороз затронет лишь некоторые зубы (участки зубов). Молочные зубы формируются во внутриутробном периоде, из-за плацентарного барьера влияние высоких концентраций фтора на их минерализацию значительно меньше. Поэтому флюороз молочных зубов встречается гораздо реже.
Возникновение флюороза вследствие использования зубных паст с фторидами или поступления чрезмерного количества фтора с пищей встречаются крайне редко.

Патогенез

При нормальном формировании эмали матричные белки (амелобластин и амелогенин) постепенно вытесняются растущими кристаллами гидроксиапатита. Пространство между соседними эмалевыми призмами минимизируется.

При избытке ионов F^—они быстрее встраиваются в кристаллическую решётку, чем более крупные и асимметричные ионы OH^—. Фторированная эмаль сохраняет матричные белки. В результате неполного роста кристаллов по периферии остаются значительные пространства. Проникновение пигментов пищи окрашивает эти полости в коричневый цвет. Пористость эмали при тяжёлых формах флюороза способствует распространению кариеса и повышает риск сколов от механической нагрузки.

Классификация и клинические проявления

Болевых ощущений при флюорозе, как правило, не встречается. Основные жалобы на внешний вид плюс опасения за будущее зубов.

Первым взаимосвязь между концентрацией фтора в питьевой воде и коричневыми пятнами на зубах установил в 1931 году Henry Trendley Dean. В 1934 году им была предложена первая классификация флюороза, остающаяся и поныне наиболее популярной в мире (Dean’s Index). После двух редакций её окончательный вариант не менялся с 1942 года:

Клиническая картина форм флюороза по Дину:

В 1965 году I. Møller разработал классификацию, одобренную ВОЗ:

В 1978 году Anders Thylstrup и Ole Fejerskov предложили более подробную девятибалльную шкалу флюороза (TF-Index):

Клиническая картина форм флюороза по Тилструпу-Фейерскову:

В Советском Союзе и в современной России наибольшую популярность приобрела классификация В.К. Патрикеева 1956 года:

Дифференциальная диагностика

Белые пятна флюороза следует дифференцировать от таких же пятен кариеса. Кариес развивается после прорезывания зубов, флюороз — до (то есть зубы прорезываются уже с пятнами). Кариес развивается в труднодоступных для чистки участках, флюороз — на открытых (легко доступных даже для самоочищения пищевым комком) поверхностях. Флюорозные поражения, как правило, симметричны (поскольку симметричные зубы формируются в один и тот же период). При сомнениях можно использовать детектор кариеса — он окрашивает только кариозные ткани.
От других видов гипоплазии (недоразвития) эмали и несовершенного амелогенеза флюороз можно отличить, тщательно исследовав анамнез. При невыясненном анамнезе лечение этих заболеваний мало чем отличается, различие только в профилактике дальнейшего развития.

Лечение

Очень лёгкая и лёгкая формы флюороза обязательного лечения не требуют. Если сделать отбеливание зубов с последующей реминерализацией эмали — прогноз улучшения внешнего вида при таком, самом щадящем виде вмешательства весьма благоприятный. Сразу, в день отбеливания пятна могут стать заметнее, но затем их яркость снижается и приближается к цвету здоровой эмали. При несовершенстве достигнутого результата процедуру отбеливания можно повторить 2-3 раза. Реминерализацию эмали следует проводить после её травления кислотой — это позволит растворить кристаллы фторапатита и заменить их в последующем на гидроксиапатит.
При умеренной форме также лучше начать с наименее инвазивного варианта — отбеливания зубов. Вероятность устранения пятен в этом случае также достаточно высока. При недостаточном эффекте отбеливания можно попробовать микроабразию эмали — поверхностное щадящее сошлифовывание поражённых участков также после предварительного протравливания. При неудаче отбеливания и микроабразии можно рассматривать реставрацию пломбами или винирами. Стоит отметить, что некоторые пациенты перевод жёлто-коричневого цвета пятен в матово-белый уже считают достойным результатом и от дальнейшего реставрационного лечения отказываются.
При тяжёлой форме отбеливание неэффективно. При незначительных поражениях эмали и отсутствии жалоб пациента рекомендуется наблюдение. Нет необходимости за каждым мелким дефектом гоняться с бором, высверливая попутно ещё столько же здоровой эмали (особенно вне видимой зоны улыбки). Если повреждения уже сформировали полости, где скапливаются остатки пищи, то возникает необходимость реставрационного лечения. Пломба, вкладка, накладка, винир или коронка — тип реставрации определяется площадью и объёмом поражения.

Профилактика

В первую очередь профилактику флюороза должны осуществлять родители в период формирования зубов у детей. Для этого необходимо выяснить концентрацию фтора в питьевой воде, используемой для питья и приготовления пищи. При высоком содержании фтора (свыше 1,5 мг/л) рекомендована покупка бутилированной воды с низкой концентрацией. Также следует отказаться от зубных паст с фторидами (рекомендуемые большинству населения). См. также Руководство по фтортерапии.

Литература

1. Fejerskov and Kidd. Dental Caries. The Disease and its Clinical Management. 2008

2. Clifton M. Carey. Focus on Fluorides: Update on the Use of Fluoride for the Prevention of Dental Caries. J Evid Based Dent Pract. 2014 Jun; 14 Suppl: 95–102.

3. Pamela DenBesten и Wu Li. Chronic Fluoride Toxicity: Dental Fluorosis. Monogr Oral Sci. 2011; 22: 81–96.

этиология, патогенез, морфологическая характеристика, осложнения, исходы

ГБОУ ВПО «ЮуГМУ Минздрава России»

Кафедра патологической анатомии

РЕФЕРАТ

Тема: «Флюороз: этиология, патогенез, морфологическая характеристика, осложнения, исходы»

Выполнила: Рой Ю.С.

группа № 270

«16» апреля 2013 г.

Проверила: к.м.н. доцент кафедры патологической анатомии

Медведева Ю.А.

« » 2013 г.

Челябинск, 2013 г.

Оглавление

1)Введение……………………………………………………………………3- 4

2)Этиология…………………………………………………..………………….5

3)Патогенез…………………………………………………………………….6-7

4)Морфологическая характеристика………..……………………………..…8-9

5)Осложнения……………………………………………………………………10

7)Исходы………………………………………………………………………….11

8)Заключение………………………………………………………………….….12

9)Список использованной литературы ………………………………………..13

Введение

Флюороз — преимущественно эндемическое (характерное для к.-л. географического региона) хроническое заболевание, обусловленное интоксикацией фтором и его соединениями, возникающее в результате длительного потребления питьевой воды с повышенным содержанием фтора. Одним из наиболее ранних признаков флюороза является поражение зубов. Внешне флюороз зубов проявляется в виде пятен и дефектов различной величины, формы, цвета, образующихся на поверхности зубной эмали. Еще в 1890 г. изменения зубов при флюорозе были описаны как крашеные или черные зубы. Впоследствии подобные зубы стали называть «испещренные», «рябая эмаль», «пятнистая эмаль». Последнее название, данное Блеком в 1916 г., нашло наиболее широкое распространение в специальной литературе. Только в 1931 г. было установлено, что в питьевой воде населенных пунктов, где наблюдается пятнистость эмали, было повышено содержание микроэлемента фтора. Позднее было установлено, что поражение зубов при флюорозе — не единственный признак этого заболевания. При значительных концентрациях фтор способен поражать и костный скелет человека. Многие исследователи рассматривают флюороз зубов как гипоплазию специфического происхождения. Фтор широко распространен в природе. Земная кора содержит 1,06х10-2% фтора. Чаще всего фтор встречается в виде фторидов в соединении с металлами. Наибольшее его количество встречается в минеральных источниках. Фтор является важным биологическим элементом, выполняющим физиологическую роль в организме. Фтор входит в состав всех органов человека, но в основном он содержится в костях и зубах. Взрослый человек получает в среднем с пищевыми продуктами 0,5 — 1,1 мг фтора в сутки и 2,2 — 2,5 мг с водой. С водой фтор попадает в почву, растения и, следовательно, в организм животных и человека. Почти во всех пищевых продуктах содержится большее или меньшее количество фтора. Особенно много его в таких продуктах, как морская рыба (осетрина, сардины, дальневосточная навага, сельдь, килька), в мясных продуктах (баранина, печень, говяжий и свиной жир, костный мозг), а также в желтке куриных яиц и некоторых растениях (рожь, пшеница, капуста, свекла, чай и др.). Концентрация фтора во фруктах сравнительно мала. Характерно, что фтор пищевых продуктов усваивается хуже, чем фториды, растворимые в воде. Установлено, что продукты, содержащие фтор, самостоятельно флюороза не вызывают, как бы много этого микроэлемента они ни содержали, но в очагах эндемического флюороза являются дополнительным источником избыточного поступления F в организм человека. Описаны случаи , когда флюороз выявляли у населения, питающегося в основном морской рыбой. Чем больше фтора в питьевой воде, тем чаще встречается флюороз и реже — кариес. Флюороз в первую очередь проявляется на резцах верхней челюсти и премолярах, реже на резцах нижней челюсти и молярах. Установлено, что большая часть фтора, поступающего в организм, выделяется почками (75%), кишечником (16-17%) и потовыми железами (8-9%), а меньшая часть задерживается в организме, с возрастом количество кумулирующегося в организме фтора растет. Фтора из пищевых продуктов задерживается на 20% меньше, чем из воды.

Этиология

Этиология заболевания пока точно не установлена. Считается, что фтор оказывает токсическое влияние на амелобласты – клетки, которые вырабатывают зубную эмаль. Это негативное влияние приводит к нарушениям в формировании эмали. Известно, что чем больше фтора в питьевой в воде, тем больше выражен флюороз. Однако при наличии у большинства жителей района с высоким содержанием фтора в воде флюороза у некоторых людей наблюдаются лишь незначительные поражения, или заболевание полностью отсутствует. Это означает одно: при равном количестве фтора в воде человеческий организм может реагировать на него индивидуально. Ученые предполагают, что фтор, ферментативный яд, при длительном применении сокращает активность фосфатазы, тем самым нарушая минерализацию эмали. Флюороз обычно появляется из-за того, что в организм попадает слишком много фтора и фторсодержащих продуктов. Фтор может содержаться в употребляемой воде, в продуктах и в воздухе. Вода и прочие фторсодержащие продукты опасны по поводу флюороза, если содержание фтора в них превышает 1 мг на 1 литр. Фториды как таковые являются необходимым веществом для предупреждения кариеса, пока их норма не превышает необходимую концентрацию. При соответствии нормы фториды могут благополучно усваиваться матриксом и укреплять эмаль. Тогда эмаль сохраняет прочность и справляется с защитной функцией.
Флюороз имеет подвидовые категории – эндемический и профессиональный. Эндемический флюороз – категория, включающая пациентов, которые проживают в среде, благоприятной для развития флюороза. В таких местах вода содержит излишний процент фтора. Также опасны фтористые соединения. Клеточные мембраны, чья проницаемость нарушена, теряют способность к правильной постановке процесса биоэнергетики, а в организме активизируются патологические процессы, нарушающие организацию работы органов и систем органов людей. Такая угнетённость функций организма характерна для второго вида флюороза – профессионального.
   Профессиональный флюороз как правило характерен для работников алюминиевой промышленности, где повышенное содержание фтора неизбежно. Фтор может попадать в организм через дыхательные пути, что является причиной многих заболеваний, таких, как ларингит и фарингит и других болезней, связанных с поражением слизистой оболочки органов дыхания.

Патогенез

Предполагают, что фтор оказывает токсическое действие на амелобласты, в результате чего происходит нарушение процессов формирования и обызвествления эмали. В развитии этого процесса определенную роль играет чувствительность организма к фтору. В местностях с повышенным содержанием фтора в питьевой воде и воде, использующейся для поливки овощей, число больных с флюорозом увеличивается пропорционально увеличению концентрации фтора.

Точный механизм возникновения флюороза еще до конца не изучен. Более обоснованно следует считать представление о гематогенном (через кровь) токсическом действии фтора на энамелобласты (клетки — строители эмали) в период развития зубов, приводящем к неправильному формированию эмали. По данным большинства авторов, распространенность флюороза зубов среди населения эндемических очагов нарастает в соответствии с увеличением концентрации фтора в воде (см. таблицу).
Содержание фтора в воде, мг/л пораженные флюорозом, %0,8 — 1,010 — 121,0 — 1,520 — 301,5 — 2,530 — 40Свыше 2,5Более 50
Начальная стадия развития флюороза

В период энамелогенеза избыток фтора через кровеносные сосуды зубного мешочка и межклеточные пространства поступает в энамелобласты и прочно соединяется с кальций-связывающим белком будущей эмали, образуя гидроксифторапатит, тогда как в норме должени образовываться гидроксиапатит. После минерализации энамелобластов развитие флюороза временно прекращается.
Период внутричелюстного развития флюороза.

Избыток фтора оседает на поверхности эмали в виде нерастворимого соединения с кальцием – фторида кальция, который наслаивается на гидроксиапатит эмали. Во время рассасывания корней молочных зубов и резорбции костной ткани челюстей фтор высвобождается из костной ткани и оседает на поверхности эмали развивающегося зуба в виде фторида кальция. Наиболее интенсивное образование фторида кальция отмечается в возрасте 2-3-4- лет жизниребенка сразу же после обезызвествления энамелобластов.
Период внечелюстного развития флюороза.

Образование фторида кальция на поверхности эмали может продолжаться и после прорезывания зуба. Связь фторида кальция с подлежащим фторапатитом эмали непрочная. Твердость фторида кальция ниже твердости фторапатита. Поэтому во время жевания на поверхности эмали могут образовываться дефекты поверхностного слоя — деструкция эмали, которая идет достаточно быстро в период незавершённой минерализации эмали (в первые три года после прорезывания зуба). Чем толще слой фторида кальция на поверхности эмали, тем клинически тяжелее протекает флюороз зубов.
Фтор при введении в организм быстро проникает в кровь и блокирует шитовидную железу, изменяя нё активность, что отражается на минерализации эмали.
Фтор снижает активность щелочной фосфатазы в энамелобластах, что отрицательно сказывается на минерализации эмали.

Морфологическая характеристика

В группе некариозных приобретённых заболеваний зубов ведущее место занимает флюороз. Он связан с интоксикацией фтором, которая наблюдается при повышенном содержании этого элемента в питьевой воде. Болезнь имеет эндемичный характер. Механизм возникновения флюороза до конца не выяснен. Имеется мнение, что фактор токсичности фтора действует на амелобласты, и это ведёт к неправильному формированию эмали. Возможно, ключевым моментом развития флюороза является ферментопатия, в частности, сниженная активность фосфатазы, что приводит к деминерализации эмали. В зависимости от тяжести проявлений флюороза зубов различают следующие формы его: штриховая, пятнистая, меловид- но-крапчатая, эрозивная и деструктивная. При первых трёх потери тканей зуба не наблюдается, а при эрозивной и деструктивной — твёрдые ткани зуба подвергаются разрушению.

Штриховая форма флюороза проявляется образованием меловидных полосок — штрихов, видных в подповерхностных слоях эмали. Такие полоски лучше заметны при высушивании поверхности зуба, а слияние их ведёт к образованию пятен. Эта форма флюороза чаще наблюдается на вестибулярной поверхности резцов верхней челюсти. Специальными методами исследования в подповерхностном слое эмали в этой стадии процесса обнаруживаются признаки деминерализации эмали с пигментацией её. Чётко обозначены полосы Гунтера-Шрегера, которые дугообразно изгибаются и доходят до эмали. Хорошо видны и линии Ретциуса. Макроскопически на эмали контурируются выпуклости и впадины.

Пятнистая форма флюороза характеризуется образованием в эмали рассеянных по всей поверхности множественных пятен без полос. Такие пятна не имеют чётких контуров, чаще локализуются на резцах верхней и нижней челюстей и иногда приобретают светло- коричневый цвет. Эмаль в области пятен сохраняет блеск. Поверхностный слой эмали на микроскопическом уровне приобретает муаровый рисунок за счёт увеличения межпризменных пространств при частичной резорбции самих призм. В зоне поражения сменяются зоны гипер- и гипоминерализации. Повышение проницаемости эмали способствует проникновению в неё красящих веществ с чем и связана особая пигментация флюорозных зубов.

Для меловидно-крапчатой формы характерно помутнение эмали всех поверхностей зубов с появлением в ней множества желтоватых пятен и мелких дефектов убыли. При этой форме болезни происходит быстрое стирание эмали и обнажается пигментированный дентин тёмно-коричневого цвета.

Для эрозивной и деструктивной форм флюороза характерно нарушение целости эмали с образованием поверхностных и более глубоких мелких и сливающихся дефектов. При этом ткани зубов становятся хрупкими, и часто наблюдаются обломы их. Однако полость зубов при этом не вскрывается, поскольку происходит отложение заместительного дентина.

Принято выделять 4 степени флюороза.

Первая степень – это начальные поражения. На эмали щечно-губных или язычных поверхностей зубов появляются меловые пятна и полоски, суммарная площадь которых не превышает ⅓ площади поверхности коронки зуба.

Вторая степень – характеризуется чуть более развитыми меловыми и фарфороподобными пятнами и полосками, которые занимают около 50 % площади поверхности коронки. Кроме того, в эмали могут обнаруживаться пигментированные пятна.

Третья степень выражается в появлении крупных, обычно сливных, темно-желтых или коричневых пятен, по площади превышающих 50 % поверхности коронки. При этом деструктивные изменения происходят уже не только в эмали, но в дентине.

Четвертая степень — это наиболее сильное поражение. В эмали появляются единичные или множественные, бесцветные либо пигментированные эрозии, имеющие различную форму. По цвету пигментация варьирует от желтоватой до черной. Начиная с третьей степени в ткани пораженных зубов развиваются сильные нарушения минерализации. Поэтому отмечаются хрупкость, ломкость и быстрое стирание зубов.

Осложнения

Если заболевание протекает в легкой форме, на зубах появляются почти незаметные белые точечки. В случае серьезного флюороза эмали, зубы могут изменять цвет или на них появляются коричневые пятна. Эмаль может стать шероховатой, неровной и поэтому трудно очищаемой. Последствием флюороза может быть гиперчувствительность зубов к температурным раздражителям. Эмаль зуба легко скалывается и стирается. Форма зубов меняется, что негативно сказывается на внешнем виде.

Исходы

При тяжелых повреждениях зуба с нарушениями структуры коронки и внешних поражениях эмали требуется немедленное ортопедическое лечение флюороза. Нередко в таких случаях на отшлифованные зубы устанавливают виниры. Если же последствия флюороза несут необратимый характер, это грозит потерей зубов.

Заключение

Даже незначительное отклонение от нормы поступления в организм фтора может вызвать целый ряд заболеваний, связанных с нарушением обменных процессов в костных тканях. Отследить уровень потребления фтора достаточно сложно, поэтому очень важно наблюдать за результатом его действия на организм. Надежным индикатором превышения нормы употребления фтора являются зубы. Большое значение в предупреждении флюороза приобретают профилактические мероприятия, направленные на исключение отрицательных влияний как внешней (избыток фтора), так и внутренней среды (нарушение обмена веществ).

9 Влияние на желудочно-кишечную, почечную, печеночную и иммунную системы | Фтор в питьевой воде: научный обзор стандартов EPA

компонентов жирных кислот увеличилось, а полиненасыщенных жирных кислот уменьшилось. Холестерин и долихол печени не изменились. Авторы пришли к выводу, что фторид-индуцированное изменение липидов мембран печени может быть важным фактором в патогенезе хронического флюороза.

Относится ли какое-либо из этих изменений к долгосрочному ежедневному употреблению питьевой воды, содержащей фторид в концентрации 4 мг / л, потребует тщательного анализа тестов функции печени в областях с высокими и низкими концентрациями фтора в питьевой воде.Клинические испытания, включающие фторидную терапию для лечения остеопороза, требуют, чтобы субъектам вводили фторид в концентрациях, приближающихся к 1,0 мг / кг / день. Хотя такие исследования редко проводятся более 5 лет, этого периода времени должно быть достаточно для измерения любых изменений функции печени. Джексон и др. (1994) сообщили, что у испытуемых, принимавших 23 мг фтора в день в течение 18 месяцев, наблюдалось значительное повышение активности печеночных ферментов, но концентрации ферментов оставались в пределах нормы.Возможно, что пожизненное употребление 5-10 мг / день из питьевой воды, содержащей 4 мг / л фтора, может оказать долгосрочное воздействие на печень, и это следует изучить в будущих эпидемиологических исследованиях.

Наконец, поскольку печень является основным органом дефторирования токсичных органофторидов, существует опасение, что добавление фторидов в организме, которое может возникнуть в районах, где в питьевой воде содержится фторид в концентрации 4 мг / л, может повлиять на активность цитохрома P450. комплекс (Бейкер, Ронненберг, 1992; Хараш, Хэнкинс, 1996).

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Гиперчувствительность

В исследованиях, проведенных врачами, лечившими пациентов, сообщивших о проблемах после начала фторирования, было несколько сообщений о раздражении кожи (Waldbott 1956; Grimbergen 1974; Petraborg 1977). Хотя слепые эксперименты показали, что симптомы были результатом химикатов в водопроводе, различные анекдотические сообщения от пациентов, жалующихся, например, на язвы в ротовой полости, колит, крапивницу, кожную сыпь, заложенность носа и расстройство эпигастрии, не относятся к типу I. (анафилактический), II (цитотоксический), III (токсический комплекс) или IV (реактивность замедленного типа) гиперчувствительность, согласно Американской академии аллергии (Austen et al.1971). Эти пациенты могут быть чувствительны к действию силикофторидов, а не к самому фторид-иону. В недавнем исследовании Machalinski et al. (2003) сообщили, что четыре разные линии лейкозных клеток человека были более восприимчивы к действию гексафторсиликата натрия, соединения, наиболее часто используемого при фторировании, чем к NaF.

Тем не менее, пациенты, живущие в искусственно фторированной среде,

Аутофагия в патогенезе и лечении муковисцидоза

1. Введение

Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным опасным для жизни генетическим заболеванием в Северной Америке и Европе. Распространенность МВ при рождении оценивается в 1 на 3500–4500, при этом в Европе ежегодно регистрируется 200–300 новых случаев. Типичная форма МВ диагностируется в раннем детстве и характеризуется рецидивирующими легочными инфекциями, панкреатической недостаточностью и повышенными концентрациями хлоридов в поту.МВ — это полиорганное заболевание, однако в легких часто возникают инфекции, сопровождающиеся тяжелым воспалением и разрушением тканей [1]. CF напрямую вызывается мутациями в гене ( CFTR ) регулятора трансмембранной проводимости CF, что приводит к нарушению функции CFTR. В гене CFTR было идентифицировано более 1400 мутаций, наиболее частой мутацией, приводящей к CF, является делеция фенилаланина в положении 508 (F508del), и она присутствует более чем в 70% аллелей CF [2, 3].Большая часть работы, обсуждаемой в этой главе, относится к F508del-CFTR.

Предыдущая общепринятая гипотеза патологии МВ — чрезмерное выделение густой слизи, которая остается в легких и сопровождается нарушением мукоцилиарного клиренса. Этот вязкий слой слизи предрасполагает пациентов с МВ к хроническим легочным инфекциям. Интригующие предположения возникли из-за специфики организмов, которые имеют тенденцию инфицировать пациентов с МВ. Мы предположили, что восприимчивость пациентов с МВ к этим инфекционным агентам обусловлена слабой аутофагической активностью, поскольку большинство организмов, которые имеют тенденцию вызывать хроническую инфекцию при МВ, контролируются аутофагией в здоровых клетках [4–6].Аутофагия — это строго регулируемый биологический процесс, который обеспечивает энергией в периоды стресса и голодания [7] и обычно вызывается голоданием по глюкозе или аминокислотам. Аутофагия очищает от патогенов, воспалительных молекул и дисфункциональных белковых агрегатов внутри макрофагов. Аутофагия проходит через последовательные этапы, которые начинаются с образования фагофорной или изоляционной мембраны в преаутофагосомной структуре (обсуждается в главе этой книги) [8]. Возникающая аутофагическая мембрана удлиняется, образуя аутофагосомы с двойной мембраной, которые захватывают участки цитоплазмы, поврежденные митохондрии или агрегированные белки.После созревания аутофагосома, содержащая изолированный груз, затем сливается с лизосомой с образованием единого мембранного отсека, называемого автолизосомой. Затем аутофагосомный груз разлагается в этом отсеке под действием лизосомальных кислых гидролаз и других ферментов разложения. Получающиеся продукты распада, включая свободные аминокислоты, жирные кислоты и нуклеотиды, высвобождаются в цитоплазму под действием лизосомальных пермеаз, где они могут быть повторно использованы для анаболических путей [9, 10]. Однако этот процесс нарушен у пациентов с CF и мышей с CF, поскольку их макрофаги и эпителиальные клетки проявляют ограниченную аутофагическую активность.Механизмы, связывающие неисправный ионный канал с дефектной аутофагией, остаются неясными.

До недавнего времени считалось, что образование густой слизи и нарушение мукоцилиарного клиренса были основной причиной, способствующей сохранению специфических инфекций в легких при МВ. Идея о существовании нарушения врожденного иммунодефицита при МВ не рассматривалась до недавнего времени. Открытие того факта, что врожденные иммунные функции макрофагов и нейтрофилов нарушаются при МВ, стало поворотным моментом в области МВ и в понимании патобиологии МВ.Несколько лет ушло на то, чтобы получить неоспоримые данные, подтверждающие, что МВ следует рассматривать как нарушение врожденного иммунитета.

В этой главе мы описываем и обсуждаем недавние открытия в этой области, которые демонстрируют, что МВ является недавно признанным заболеванием врожденного иммунодефицита. Мы обсудим несколько отчетов, демонстрирующих, что функции макрофагов нарушаются при МВ, что вносит свой вклад в патобиологию заболевания. В этой главе, включающей последние данные по МВ, предполагается, что нацеливание на аутофагию может быть использовано в качестве новой стратегии лечения МВ.

2. Муковисцидоз

Белок-регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) представляет собой интегральный мембранный гликопротеин, который функционирует как активируемый цАМФ и регулируемый фосфорилированием канал Cl на апикальной мембране эпителиальных клеток. CFTR является членом суперсемейства переносчиков АТФ-связывающих кассет. Это многодоменный гликопротеин, биосинтез, созревание и функции которого включают многоуровневые посттрансляционные модификации и сложные процессы сворачивания для достижения его нативной третичной конформации.Топология CFTR включает два трансмембранных домена, два нуклеотид-связывающих домена и регуляторный домен, который является уникальной особенностью среди переносчиков АТФ-связывающих кассет (Рис. 1) [11]. Недавно синтезированный CFTR выходит из рибосомы и направляется через частицу распознавания сигнала к транслокону мембраны ER [12, 13]. Полипептидная цепь CFTR выходит в просвет ER и гликозилируется, помогая стабилизировать белок. CFTR следует секреторному пути через Гольджи, чтобы достичь плазматической мембраны [14].Рециркуляция интернализованных каналов CFTR важна для поддержания функционального пула CFTR на плазматической мембране.

Только 20-40% растущих цепей достигают свернутой конформации, тогда как остальные молекулы нацелены на деградацию эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами или аутофагией. Большое количество мутаций нарушает процессинг CFTR. Растущие знания о биосинтезе CFTR позволили понять клеточную основу МВ и выявили различные потенциальные мишени для новых и многообещающих методов лечения [15].Наиболее частой мутацией, приводящей к МВ, является делеция фенилаланина в положении 508 (F508del), она присутствует более чем в 70% аллелей МВ [2, 3]. Поскольку мутантный CFTR нацелен на деградацию протеасомой, происходит образование белковых агрегатов, вызывая, следовательно, развернутый белковый ответ (UPR) [16]. Другие распространенные мутации, такие как G551D, демонстрируют дефектную функцию CFTR, однако она не агрегирует и не вызывает UPR. Сравнение фенотипов и иммунных функций мутантов F508del и G551D позволит определить, вызваны ли дефектный клиренс бактерий и неконтролируемое воспаление дефектной функцией каналов, UPR или обоими.

Гипервоспаление и неспособность избавиться от инфекции признаны ведущей причиной деструкции легочной ткани при МВ [17], что можно объяснить, по крайней мере частично, некомпетентным механизмом аутофагии в клетках с дисфункциональным каналом CFTR [18]. Бронхоальвеолярные лаважи пациентов с МВ содержат высокие уровни провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ) -1β [1, 19–26]. IL-1β в первую очередь экспрессируется в виде неактивной молекулы-предшественника, которая позже расщепляется каспазой-1 с образованием активного 17-кДа IL-1β [27].Биологические активности IL-1β включают стимулирование воспалительных реакций и инфильтрацию лейкоцитов. Аутофагия напрямую регулирует уровень про-ИЛ-1β в ответ на липополисахарид (ЛПС) и инфекции [28, 29]. Интересно, что стимуляция аутофагии рапамицином резко снижает признаки воспаления в легких мышей с МВ [30, 31].

Рисунок 1.

В клетках CF нарушается процесс аутофагии, что препятствует клиренсу бактерий.

Несколько отчетов продемонстрировали множественные сбои в адаптивных и врожденных иммунных ответах при МВ.Недостаток функционального CFTR в CD3 + лимфоцитах приводит к аберрантной секреции цитокинов и гипервоспалительным адаптивным иммунным ответам [32], при этом продуцируя высокие уровни IL-1β [1, 19]. Наивные Т-клетки муковисцидоза по своей природе предрасположены к дифференцировке по фенотипу Th27 [33]. Следовательно, CF — это многогранное заболевание иммунодефицита.

3. Rabs и цитоскелет: общие модуляторы или невинные свидетели аутофагии и торговли CFTR?

Rab (Ras-родственные белки в мозге) белки являются ключевыми регуляторами как везикулярного транспорта, так и транспортировки белков [34].Некоторые Rab GTPases участвуют в регуляции внутриклеточного транспорта и доставки CFTR через плазматическую мембрану. Транспорт CFTR от плазматической мембраны к ранним эндосомам контролируется RAB5 [35, 36]. RAB7 регулирует перемещение CFTR от пути рециклинга к поздним эндосомам, а также от поздних эндосом к лизосомам для деградации [37]. RAB9, однако, может отодвигать CFTR от деградации лизосом, опосредуя его транспорт от поздних эндосом обратно к транс-Гольджи, из которых CFTR может повторно входить в секреторный путь, ведущий к встраиванию плазматической мембраны [37].

Растущие знания о биосинтезе CFTR позволили понять клеточную основу МВ и выявили различные потенциальные мишени для новых и многообещающих методов лечения [15]. Хотя некоторые исследования in vitro показали, что экспрессия F508del-CFTR на клеточной поверхности может быть увеличена посредством манипуляции с ключевыми Rab GTPases, вовлеченные механизмы все еще неясны. Rabs также связаны с аутофагией, регулируя транспорт и слияние аутофагосом. Однако остается неясным, как точно регулируется каждый цикл активации / инактивации Rab.Имеются данные, указывающие на то, что RAB1, RAB5 и RAB7 участвуют в определенных стадиях развития и созревания аутофагосом [38], но специфическая функция некоторых из этих Rab белков остается плохо изученной. Напротив, RAB7, низкомолекулярная ГТФаза, обнаруживаемая в основном в поздних эндосомах, широко изучалась [38]. Взаимодействуя со своими партнерами (включая вышестоящие регуляторы и нижестоящие эффекторы), RAB7 регулирует механизмы эндосомного сортировки, биогенеза лизосом и фагоцитоза [37].В частности, RAB7 управляет созреванием эндосом от раннего до позднего, микротрубочек с минус-концом, а также с направленной плюс-концевой миграцией эндосом и транспортом эндосома-лизосома посредством различных каскадов белок-белковых взаимодействий [34, 39]. Кроме того, RAB7 управляет созреванием аутофагосом, управляя перемещением грузов вдоль микротрубочек для участия в стадии слияния с лизосомами [38]. Примечательно, что активация Rab7 нарушается бактериями, которые имеют тенденцию инфицировать пациентов с МВ, такими как Burkholderia cenocepacia , что, по крайней мере частично, объясняет неспособность вакуоли сливаться с лизосомами [40]. Staphylococcus aureus также модулирует Rabs, чтобы вызвать инфекцию [41]. Способствуют ли специфические нефункциональные Rabs аберрантный трафик CFTR и нарушение функции аутофагии через общие механизмы при CF, еще предстоит выяснить.

4. Сигнальные молекулы «съешь меня»: задержаны ли они агрегатами CFTR?

Основным молекулярным регулятором аутофагии в ответ на голодание или истощение энергии является мишень рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих. Ингибирование mTORC1 голоданием или рапамицином приводит к активации аутофагии и началу образования аутофагосом.Способность аутофагии избавляться от внутриклеточных патогенов, таких как бактерии, вирусы и паразиты, в совокупности называется ксенофагией [5], тогда как избирательная аутофагия митохондрий обозначается как митофагия, а деградация белковых агрегатов — агрефагией. Но как аутофагосомы находят свои цели? Модификация мишеней путем убиквитинирования представляет собой сигнал для выбора субстратов для пути аутофагии.

Клетки млекопитающих убиквитинируют бактерии, которые ошибочно попадают в цитозоль или содержащую их вакуоль, и направляют их для уничтожения с помощью аутофагии.Адаптеры, включая p62 / SQSTM1 [42], оптинейрин (OPTN) [43], NBR1 (сосед гена 1 BRCA1) [44–46] и NDP52 (ядерный точечный белок 52 кДа) [47], опосредуют «съешь меня» »Функционирует, способствуя аутофагическому улавливанию груза. Адаптерная молекула p62 представляет собой повсеместно экспрессируемый клеточный белок, и его количество является критическим для жизнеспособности клеток [48]. p62 имеет несколько доменов межбелкового взаимодействия, включая убиквитин-ассоциированный домен для связывания убиквитинированного груза и область взаимодействия с LC3 для связывания Atg8 / LC3 [49].p62 играет роль в восприятии аминокислот и ответе на окислительный стресс, помимо своей функции как рецептор аутофагии для убиквитинированных грузов [50]. Большая часть белка p62 в здоровой клетке распределена в цитоплазме. Однако в ответ на различные стрессоры он перемещается на субстраты аутофагии, такие как белковые агрегаты, поврежденные митохондрии и внутриклеточные бактерии [42]. Затем через свой связывающий LC3 домен p62 задействует аутофагосомы.

Аутофагия ответственна за деградацию p62.Следовательно, нарушение аутофагии обычно сопровождается массивным накоплением p62 с последующим образованием агрегатных структур, положительных по p62 и убиквитину [50]. Это накопление является определяющей характеристикой нарушения аутофагии. Агрегация происходит из-за склонности к самоолигомеризации и способности p62 связывать убиквитин [51]. Примечательно, что p62 накапливается в макрофагах CF и способствует секвестрации мутантного CFTR (рис. 1). Эти агрегаты, в свою очередь, потребляют важные белки, необходимые для аутофагосом, такие как BECN1 и LC3 [30, 31].Недавние сообщения демонстрируют, что адаптерный белок NDP52 непосредственно связывается с убиквитинированными бактериями и облегчает сборку аутофагической мембраны, которая окружает этих захватчиков [47]. Интересно, что NDP52 может также связывать убиквитинированные бактерии, содержащие вакуоль, когда p62 резко снижается [30, 31]. Оптинейрин может опосредовать удаление белковых агрегатов через убиквитин-независимый механизм. Кроме того, этот белок может вызывать аутофагию при сверхэкспрессии или мутации [43]. NBR1 и p62 взаимодействуют в секвестрации неправильно свернутых и убиквитинированных белков в тельцах p62 и оба необходимы для их деградации посредством аутофагии.Недавно было обнаружено, что NBR1 необходим и достаточен для пексофагии [44–46]. Играют ли NBR1, optineurin и NDP52 важные роли в аутофагии, связанной с CF, пока неизвестно.

5. Функция канала CFTR в эпителиальных клетках

CFTR — анионный канал, проницаемый для хлоридов и бикарбонатов [2, 52]. После активации CFTR переносит хлорид в соответствии с его электрохимическим градиентом. В легких CFTR экспрессируется на апикальной мембране бронхиальных клеток, где он регулирует транспорт хлоридов и гомеостаз жидкости [53].Отсутствие функционального CFTR в легких приводит к аномальной гидратации поверхности и уменьшению жидкости на поверхности дыхательных путей. Таким образом, мутации в белке CFTR приводят к накоплению густой слизи на поверхности эпителиальных клеток, что приводит к нарушению клиренса патогенов и нарушению регуляции воспалительных реакций, что, в свою очередь, приводит к хронической инфекции и воспалению [54]. Кроме того, эпителиальные клетки, экспрессирующие мутантный CFTR, проявляют слабую аутофагическую активность.

6. Функция канала CFTR в макрофагах

Макрофаги являются центральными клетками врожденного иммунитета, которые поглощают захватчиков внутри вакуоли и нацелены на их слияние с лизосомами для деградации.Следовательно, лизосомы вносят вклад в противомикробные свойства, сливаясь с патоген-содержащей внутриклеточной вакуолью [55]. Лизосомы — это кислотные компартменты, заполненные различными кислотными гидролазами, НАДФН-оксидазами и кислородными радикалами, которые разрушают и расщепляют белки, липиды и полисахариды.

Было высказано предположение, что заболевание легких, наблюдаемое при МВ, частично является результатом лизосомной дисфункции [56], однако точное местоположение и функция CFTR в макрофагах все еще остаются спорными. В отчете показано нарушение уничтожения бактерий из-за нарушения функции антибактериальных белков при низком pH на модели свиней с МВ [57].Другое исследование показало, что подкисление требует транспорта анионов через CFTR [58]. Совсем недавно дефектное закисление лизосом также рассматривалось как механизм, лежащий в основе дисфункции лизосом CF [59]. Другим не удалось подтвердить участие CFTR в закислении [60, 61]. Оба эти сообщения правдоподобны. Когда макрофаги инфицированы резидентными по аутофагосомам организмами, такими как B . cenocepacia , слияние с лизосомами нарушается и подкисление снижается [30, 31, 56].Тем не менее, когда они инфицированы резидентным организмом фагосомы, таким как Escherichia coli , слияние с лизосомой происходит быстро, и бактерия разлагается в течение нескольких минут в подкисленном отсеке [30, 31]. Эти результаты предполагают, что нарушение лизосомальной деградации связано только с аутофагией. Это объясняет преобладание нескольких организмов, связанных с аутофагией, при МВ. Фактически, приемлемым подходом было бы исследование организмов, которые имеют тенденцию инфицировать пациентов с МВ, и проверить, выводятся ли они аутофагосомами в здоровые клетки, как это было достигнуто для B . cenocepacia и Pseudomonas aeruginosa . Однако, с другой стороны, не каждый организм, взаимодействующий с аутофагосомами, выживает в макрофагах МВ. Например, в наших руках Legionella pneumophila , которая очищается путем аутофагии в здоровых макрофагах дикого типа и выживает в аутофагосомах в разрешающих макрофагах, не может установить инфекцию в макрофагах CF (неопубликованное наблюдение). Каким образом хлоридный канал влияет на аутофагическую активность, пока неясно.В целом, роль CFTR в лизосомной функции все еще требует более убедительных сообщений.

7. CFTR в нейтрофилах

Полиморфноядерные нейтрофилы (PMN, нейтрофилы) ответственны за самый ранний врожденный иммунный ответ на инфекцию, и большая часть их антимикробной активности против проглоченных микробов ограничена фагосомами. Однако чрезмерная активация нейтрофилов может завершиться внеклеточным высвобождением оксидантов и содержимого гранул, что приводит к локальному повреждению здоровой ткани.Нейтрофилы убивают микробы за счет компартментализации с помощью мембраносвязанных фагосом, в которых образуются токсичные окислители, такие как перекись водорода (H ₂ O ₂) и хлорноватистая кислота (HOCl) [62]. Азурофильная гранулированная протеин-миелопероксидаза (МПО) катализирует окисление Cl ^— с образованием HOCl. Нейтрофилы преобладают в легких у пациентов с МВ и вносят основной вклад в воспаление и разрушение легких [63]. Тем не менее, несмотря на успешный воспалительный ответ, нейтрофилы не могут уничтожить вторгшиеся микробы в легкие с МВ [64].Дисфункция CFTR приводит к нарушению внутрифагосомной продукции HOCl и опосредованному нейтрофилами уничтожению микробов. Примечательно, что легкие Cftr — / — имеют дефицит бактериального клиренса, несмотря на устойчивую нейтрофильную инфильтрацию и сопутствующее воспаление [65]. Эти события демонстрируют, что нейтрофилы с нефункциональным CFTR обладают пониженной способностью избавляться от инфекции, но остаются способными высвобождать воспалительные молекулы, которые разрушают легочную ткань, что приводит к снижению функции легких.Некоторые исследования показали, что экспрессия канала CFTR в нейтрофилах и его дисфункция могут влиять на хлорирование нейтрофилов фагоцитированных бактерий [65] и что CFTR-зависимый транспорт хлорид-анионов вносит значительный вклад в P . aeruginosa убийство нормальными нейтрофилами [63]. Другие сообщили, что нейтрофилы мышей, экспрессирующих F508del-CFTR, или мышей, лишенных CFTR в миелоидных клетках, имеют провоспалительный фенотип после липополисахаридного или бактериального [64] заражения, таким образом еще раз предполагая, что экспрессия CFTR в нейтрофилах может регулировать их функцию [66].

В легких при МВ наблюдается избыточная продукция нейтрофильного хемотаксического цитокина интерлейкина 8 (IL-8). Это приводит к чрезмерной инфильтрации нейтрофилов [67]. Инфекции легких вызывают значительную заболеваемость и смертность у пациентов с МВ, даже при наличии инфильтрации нейтрофилов в инфицированные легкие. Таким образом, нарушение врожденной функции нейтрофилов при МВ включает чрезмерное рекрутирование [65], гиперпродукцию оксидантов и повышенное высвобождение деградирующих ферментов [64]. Таким образом, очевидно, что МВ действительно является врожденным иммунным заболеванием, включающим несколько неправильно функционирующих иммунных клеток.

8. Аутофагия и кистозный фиброз

Некоторые белки аутофагии почти не экспрессируются в клетках МВ, но лежащий в основе механизм не определен [30, 31]. Это убедительно свидетельствует о наличии эпигенной регуляции, которая нацелена на мРНК аутофагии в клетках, несущих мутантный F508del-CFTR. Принимая во внимание сильное влияние микроРНК (miR) на аутофагию [28, 29, 68–70] и с учетом растущих доказательств снижения экспрессии основных белков аутофагии в клетках CF, мы применили подход in silico для распознавания miR, которые нацелены на аутофагию. и высоко экспрессируются в клетках CF [71].miRs представляют собой эволюционно консервативный класс небольших (~ 21-24 нуклеотидов) некодирующих РНК, которые играют ключевые роли в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов [72]. Мы идентифицировали кластер Mir17 ~ 92 как нерегулируемый в CF [71]. Этот кластер генерирует один полицистронный транскрипт, который дает шесть зрелых Mirs : Mir17 , Mir18a , Mir19a , Mir20a , Mir19b и Mir92 [73].miRs могут регулировать отдельные стадии этих процессов [72]. Полицистронный кластер Mir17 ~ 92 изначально был связан с онкогенезом. Еще предстоит выяснить, будут ли повышенные уровни у пациентов с МВ способствовать развитию рака у стареющей популяции МВ [73–80]. Несколько специфических miR, составляющих кластер Mir17 ~ 92 , сверхэкспрессируются в макрофагах человека и мыши с CF. Их экспрессия косвенно пропорциональна экспрессии их предполагаемых генов, нацеленных на аутофагию.Примечательно, что снижение изначально повышенной экспрессии Mir17 и Mir20a улучшает экспрессию ATG7 и ATG16 как in vitro , так и in vivo [71]. Кроме того, снижение экспрессии Mir17 и Mir20a улучшает функцию CFTR за счет восстановления экспрессии аутофагии [71]. Пока неясно, вносят ли другие эпигенетические регуляторные элементы вклад в низкую экспрессию белков аутофагии.

В эпителиальных клетках дыхательных путей отсутствие функционального CFTR увеличивает окислительный стресс и трансглутаминазу 2 (TGM2), кальций-зависимый фермент, который создает внутри- или межмолекулярные ковалентные связи между белками.Сшивание, опосредованное TGM2, вызывает секвестрацию BECN1 и его накопление в гистондеацетилазе-6 (HDAC6), p62 и убиквитин-содержащих цитоплазматических агресомах. Секвестрация BECN1 в агресомах приводит к вытеснению комплексов PtdIns3K класса III из эндоплазматического ретикулума, тем самым ингибируя аутофагию [30, 81]. Кроме того, секвестрация BECN1 в белковых агрегатах F508-CFTR лишает клетку необходимого фактора, необходимого для образования аутофагосом.

Высокий уровень p62 способствует агрегации мутанта F508del-CFTR, секвестрируя несколько молекул аутофагии, таких как BECN1.Это накопление p62 может быть связано с уменьшением рециклинга в макрофагах CF как следствие нарушенного образования и созревания аутофагосом. Примечательно, что подавление p62 разрушает мутантный CFTR и факторы аутофагии, тем самым улучшая активность аутофагии и позволяя созревать и транспортировать CFTR на клеточную поверхность в эпителиальных клетках и бактериальный клиренс в макрофагах [30, 31]. Сходным образом генетические манипуляции или регуляторы протеостаза, стимулирующие аутофагию, такие как цистамин, восстанавливают доступность BECN1 и распутывают SQSTM1 / p62, что частично восстанавливает функцию F508del CFTR в эпителиальных клетках дыхательных путей и уменьшает воспаление легких [82].

9. Муковисцидоз и инфекции

Имеются данные о нарушении регуляции аутофагии при различных болезненных состояниях, включая рак, нейродегенеративные заболевания, хронические гранулематозные заболевания, инфекционные заболевания и аутоиммунные расстройства [83–85]. По этой причине терапевтическое регулирование аутофагии представляет большой интерес. Аутофагия стала центральным компонентом врожденных и адаптивных иммунных ответов, где она играет роль в прямом и косвенном уничтожении внутриклеточных и внеклеточных патогенов, генерации бактерицидных пептидов и презентации антигенов [29].Функции аутофагии, которые нарушаются при CF, включают бактериальный клиренс, деградацию белковых агрегатов и устранение дисфункциональных митохондрий. Таким образом, восстановление аутофагии будет иметь положительный терапевтический эффект при МВ.

Пациенты с МВ восприимчивы к нетипируемым Haemophilus influenzae (NTHi), Staphylococcus aureus ( S . aureus ), Burkholderia cenocepacia 0006 (acia), 0006 (acia) П . aeruginosa ) и нетуберкулезных Mycobacterium (NTM) [86–88]. Основной причиной высокой заболеваемости и смертности при МВ остаются хронические респираторные инфекции с P . aeruginosa [89].

В здоровых клетках, P . aeruginosa нацелен на путь аутофагии с помощью еще не охарактеризованных механизмов [90, 91]. Повышенная восприимчивость клеток CF к P . aeruginosa приписывают изменениям жидкого состава дыхательных путей и усилению связывания бактерий с муцином и рецепторами эпителиальных клеток, такими как asialo-GM1 [92].Кроме того, нарушение липидного обмена в клетках МВ усиливает врожденное воспаление в присутствии бактерий. Белок CFTR может также действовать как рецептор P . aeruginosa и объясняет высокий уровень инфицирования пациентов с МВ [93]. Хотя в значительной степени считается внеклеточным патогеном, P . aeruginosa может проникать в эпителиальные клетки дыхательных путей хозяина, где бактерии могут находиться в течение продолжительных периодов времени. Фармакологическое улучшение аутофагии in vivo эффективно способствовало бактериальному клиренсу P . aeruginosa из легких.

S . aureus — одна из первых бактерий, обнаруженных у младенцев и детей с МВ. Этот патоген является наиболее распространенной оппортунистической инфекцией, связанной с МВ, колонизирующей от 50 до 68% населения. Повышение устойчивости к метициллину S . aureus (MRSA) за последние 10 лет привлек внимание к этому организму [94, 95]. В отличие от других распространенных патогенов, ассоциированных с МВ, S . aureus покидает фагосому при попадании в клетку. В здоровых клетках цитозольный S . aureus , или те, которые содержатся в поврежденных фагосомах, нацелены на путь аутофагии, где они ингибируют слияние лизосом [96, 97]. Способность избежать деградации увеличена в клетках CF [98].

Штаммы NTM инфицируют от 5 до 22% пациентов с МВ и вызывают растущую озабоченность среди популяций МВ из-за их растущей распространенности и множественной лекарственной устойчивости.Инфекция часто связана с плохими клиническими исходами [99]. Хотя аутофагия способствует разминированию М . tuberculosis в здоровых клетках, до сих пор неясно, могут ли NTM быть специфически нацелены на деградацию с помощью аппарата аутофагии [88].

NTHi хронически колонизирует дыхательные пути пациентов с МВ в очень молодом возрасте. Недавние сообщения предполагают, что NTHi может активно подрывать аутофагию неизвестным механизмом.

С другой стороны, после фагоцитоза деградация спор Aspergillus fumigatus требует LC3-ассоциированного фагоцитоза для эффективной лизосомной деградации [100].Способствует ли дефект аутофагии распространенности этой инфекции при МВ, все еще исследуется.

Б . cenocepacia Инфекции не особенно распространены у пациентов с МВ, поражая 3-5% населения, но их очень трудно лечить из-за множественной лекарственной устойчивости и они связаны с быстрым снижением функции легких. В здоровых макрофагах B . cenocepacia -содержащие вакуоли нацелены на лизосомы для деградации через путь аутофагии [30, 31].Однако в макрофагах CF B . cenocepacia сохраняется в вакуолях, которые не приобретают LC3 или p62, как их аналоги в здоровых клетках дикого типа. Эти B . cenocepacia -содержащие вакуоли не сливаются с лизосомами, и бактерии избегают деградации (рис. 1) [30, 31]. Аналогичные результаты были получены в отношении макрофагов человека, полученных от пациентов с МВ [101]. Вместе эти данные показывают, что коррекция активности аутофагии при CF поможет предотвратить и искоренить инфекционные агенты, которые в противном случае вредны для пациентов с CF.

10. Нацеленность на аутофагию при МВ улучшает функцию МВТР и бактериальный клиренс

Многие условно-патогенные бактерии, инфицирующие легкие при МВ, использовали механизмы для нацеливания на созревание фаголизосом и / или аутофагию, предполагая, что это основные препятствия, которые необходимо преодолеть. Активация аутофагии при лечении рапамицином показала свою эффективность в улучшении клиренса определенных бактерий in vitro и in vivo [30, 102–104]. Таким образом, поиск альтернативных препаратов, вызывающих аутофагию, находится на начальной стадии.

Рапамицин был разработан как противогрибковое средство, но от его использования отказались из-за сильных иммунодепрессивных и антипролиферативных свойств. Недавно было обнаружено, что рапамицин ингибирует mTOR и, следовательно, вызывает аутофагию [105]. Рапамицин способствует очищению от патогенов, ассоциированных с МВ P . aeruginosa и B . cenocepacia , in vitro и in vivo у мышей [30]. Это потенциально может быть полезно при лечении инфекции легких, ассоциированной с МВ, поскольку это важная причина снижения функций легких у пациентов с МВ [30].Однако рапамицин был наиболее эффективным при введении до B . cenocepacia , но не после. Использование иммунодепрессантов, таких как рапамицин, для лечения инфекций может негативно повлиять на способность пациентов бороться с другими оппортунистическими инфекциями. Кроме того, рапамицин был связан со значительной токсичностью для легких у реципиентов трансплантата [106–108]. В результате рапамицин подтвердил концепцию того, что нацеливание на аутофагию необходимо при МВ, но представляет собой плохой кандидат для индуцирующей аутофагию терапии при лечении инфекций легких, связанных с МВ, и срочно необходимы другие более конкретные кандидаты.Таким образом, эта область требует безопасного подхода к усилению аутофагии для пациентов с МВ.

Среди наиболее распространенных соединений, стимулирующих аутофагию, были антипсихотические препараты бромперидол, метголин, тиоридазин и хлорпромазин. Однако психоактивная природа этих соединений и их потенциально опасные для жизни побочные эффекты ограничивают их полезность, но тем не менее обеспечивают прочную теоретическую основу для разработки лекарств в будущем [109, 110].

Метформин — препарат, который активирует AMPK и, следовательно, стимулирует аутофагию с помощью TORC1-зависимых и TORC-1-независимых методов [111, 112].Метформин, вероятно, имеет много других механизмов действия, которые нельзя объяснить индукцией аутофагии. Метформин и ресвератрол активируют SIRT1, который, в свою очередь, активирует аутофагию [113, 114].

Некоторые противоопухолевые препараты также стимулируют аутофагию. Например, перифозин ингибирует передачу сигналов mTOR посредством другого механизма, чем классические ингибиторы mTOR, такие как рапамицин [115], тогда как тамоксифен, антагонист рецептора эстрогена, как известно, вызывает аутофагию [116].Тамоксифен стимулирует аутофагию за счет увеличения внутриклеточного уровня церамида, который ингибирует активацию mTOR и / или стимулирует экспрессию генов Atg.

Второе поколение селективных антагонистов h2-гистаминовых рецепторов астемизол является мощным индуктором аутофагии в биологически достижимых концентрациях [117]. Астемизол проявляет противогрибковую активность и антималярийные свойства, что делает его привлекательным вариантом для пациентов с МВ, хотя механизм, с помощью которого он активирует аутофагию, все еще не ясен [117, 118].Профили безопасности и лекарственного взаимодействия астемизола хорошо изучены. Однако из-за доступности превосходных агонистов гистаминовых рецепторов нового поколения он обычно не используется в Европе или Северной Америке.

Потенциальное применение цистамина, ингибитора TGM2, у пациентов с МВ недавно было изучено. Цистамин восстанавливает нормальную аутофагию в CFTR-дефицитных клетках и на моделях мышей. Цистамин также восстанавливает нормальный транспорт F508del-CFTR и стабилизирует экспрессию белка на плазматической мембране эпителиальных клеток дыхательных путей [100].В пилотном клиническом испытании с участием 10 пациентов с гомозиготным МВ по F508del-CFTR комбинация цистеамина и эпигаллокатехингаллата (EGCG) восстанавливала уровни молекул аутофагии BECN1 и p62 и улучшала функцию CFTR из назальных эпителиальных клеток in vivo . Эти эффекты коррелируют со снижением концентрации хлоридов в поту [119]. Хотя механизм EGCG-опосредованной аутофагии неясен, он кажется жизнеспособным вариантом для воздействия на аутофагию при МВ. Истощение p62 в клетках CF разрушает агрегаты мутантного CFTR и высвобождает секвестрированные молекулы, такие как BECN1, улучшая общий аутофагический поток в клетке.Это сопровождалось улучшением бактериального клиренса [30, 31]. Это указывает на то, что нацеливание на p62 при МВ является многообещающим подходом для улучшения бактериального клиренса и уменьшения воспаления при МВ [30, 31]. Поскольку экспрессия некоторых белков аутофагии в клетках МВ низкая, необходимо восстановить их уровни, чтобы эффективно улучшить активность аутофагии. Идентификация Mir17 и Mir20a как новых мишеней для улучшения экспрессии белков аутофагии и функции CFTR представляет собой жизнеспособную цель в области CF.Дальнейшие исследования должны изучить, вносят ли другие эпигенетические регуляторные элементы вклад в низкую экспрессию белков аутофагии при МВ.

11. Заключительные замечания

В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что иммунные клетки, такие как макрофаги и нейтрофилы, изначально нарушены при МВ. Поэтому мы рекомендуем добавить CF в список нарушений врожденного иммунитета. Фактически, аутофагия, процесс внутриклеточной деградации, который способствует бактериальному клиренсу, деградации белка и выживанию клеток, является дефектным при CF.Таким образом, мы предполагаем, что измененная аутофагия при МВ способствует хронической инфекции и воспалению легких. Специалисты по лечению МВ отчаянно нуждаются в подходе к коррекции аутофагии у пациентов с МВ. Агенты, корректирующие аутофагию, должны улучшать незначительно положительные эффекты корректоров (терапии, корректирующей дефект переноса F508del CFTR) и активаторов (соединений, которые активируют F508del CFTR, который достигает клеточной мембраны), обычно используемых при МВ. Таким образом, разработка новых безопасных агентов, стимулирующих аутофагию, улучшит клинические исходы МВ и будет способствовать избавлению от инфекционных агентов.

.
Pinkbook | Грипп | Эпидемиология болезней, предупреждаемых с помощью вакцин
Версия для печати pdf icon [22 страницы]
Грипп
Высокоинфекционная вирусная болезнь
Первая пандемия в 1580 году
Как минимум 4 пандемии в 19 веке
По оценкам, 21 миллион смертей во всем мире во время пандемии 1918-1919 годов
Вирус, впервые выделенный в 1933 г.
Вирус гриппа
Одноцепочечный РНК-вирус
Семейство Orthomyxoviridae
3 типа: A, B, C
Подтипы типа А, определяемые гемагглютинином и нейраминидазой
Штаммы вируса гриппа
Тип А — заболевание средней и тяжелой степени
все возрастные группы
люди и животные
Болезнь типа B — более легкая
в первую очередь поражает детей
только человек
Тип C — редко встречается у людей
Вирус гриппа

Грипп — очень заразное вирусное заболевание.Название «грипп» возникло в Италии 15 века из-за эпидемии, которую приписывают «влиянию звезд». Первая пандемия или всемирная эпидемия, которая явно соответствует описанию гриппа, произошла в 1580 году. По крайней мере, четыре пандемии гриппа произошли в 19 веке, а три — в 20 веке. Пандемия «испанского» гриппа в 1918–1919 годах унесла жизни около 21 миллиона человек во всем мире. Первая пандемия 21 века произошла в 2009–2010 годах.
Смит, Эндрюс и Лэйдлоу выделили вирус гриппа A у хорьков в 1933 году, а Фрэнсис выделил вирус гриппа B в 1936 году.В 1936 году Бернет обнаружил, что вирус гриппа можно выращивать в куриных яйцах с эмбрионами. Это привело к изучению характеристик вируса и разработке инактивированных вакцин. Защитная эффективность этих инактивированных вакцин была определена в 1950-х годах. Первая живая аттенуированная вакцина против гриппа была лицензирована в 2003 году.
Вирус гриппа
Грипп — это одноцепочечный РНК-вирус спиральной формы из семейства ортомиксовирусов. Основные типы антигенов A, B и C определяются ядерным материалом.Грипп типа A имеет подтипы, которые определяются поверхностными антигенами гемагглютинином (H) и нейраминидазой (N). Три типа гемагглютинина у человека (h2, h3 и h4) играют роль в прикреплении вируса к клеткам. Два типа нейраминидазы (N1 и N2) играют роль в проникновении вируса в клетки.
Грипп A вызывает умеренное и тяжелое заболевание и поражает все возрастные группы. Вирус поражает людей и других животных. Вирусы гриппа A распространяются в природе дикими птицами, в основном водоплавающими.Большинство этих вирусов не являются патогенными для своих естественных хозяев, не изменяются и не эволюционируют. Грипп B обычно вызывает более легкое заболевание, чем грипп A, и в первую очередь поражает детей. Грипп B более стабилен, чем грипп A, с меньшим антигенным дрейфом и, как следствие, иммунологической стабильностью. Поражает только людей. Грипп C редко упоминается как причина болезней человека, вероятно, потому, что большинство случаев носит субклинический характер. Это не было связано с эпидемическим заболеванием.
Номенклатура для описания типа вируса гриппа выражается в следующем порядке: 1) тип вируса, 2) географическое происхождение, где он был впервые выделен, 3) номер штамма, 4) год выделения и 5) подтип вируса.
Антигенные изменения
Антигенный дрейф
главное изменение, новый подтип
вызвано точечными мутациями в гене
может привести к пандемии
Антигенный сдвиг
главное изменение, новый подтип
вызвано обменом генных сегментов
может привести к пандемии
Гемагглютинин и нейраминидаза периодически изменяются, по-видимому, из-за последовательной эволюции в иммунных или частично иммунных популяциях.Эти изменения могут принимать форму антигенного дрейфа или антигенного сдвига, последнее связано с пандемиями.
В ходе антигенного дрейфа возникают антигенные мутанты, которые выбираются в качестве преобладающего вируса в той степени, в которой они отличаются от предшествующего вируса, который подавляется специфическими антителами, возникающими в популяции в результате инфекции. Этот цикл повторяется непрерывно. В межпандемический период мутанты возникают в результате последовательных точечных мутаций в РНК, кодирующей гемагглютинин.
Антигенный дрейф — это незначительное изменение поверхностных антигенов, которое возникает в результате точечных мутаций в сегменте гена.Антигенный дрейф может привести к эпидемии, поскольку защита, оставшаяся от прошлых контактов с подобными вирусами, является неполной. Дрейф происходит у всех трех типов вируса гриппа (A, B, C). Например, в течение большей части сезона гриппа 1997–1998 гг. Преобладающим штаммом гриппа, изолированным в Соединенных Штатах, был A / Wuhan / 359/95 (h4N2). A / Wuhan был дальним родственником гонконгского штамма h4N2 1968 года. Во второй половине сезона гриппа 1997–1998 гг. Появился дрейфующий вариант A / Wuhan.Этот вирус, названный A / Sydney / 5/97, достаточно отличался от вируса A / Wuhan (который был включен в вакцину 1997–1998 гг.), Поэтому вакцина не обеспечивала достаточной защиты. И A / Wuhan, и A / Sydney были распространены в конце сезона гриппа 1997–1998 гг. A / Sydney стал преобладающим штаммом в течение сезона гриппа 1998–1999 гг. И был включен в вакцину 1998–1999 гг. При антигенном сдвиге с нерегулярными интервалами от 10 до> 40 лет появляются вирусы, демонстрирующие основные антигенные отличия от распространенных подтипов, и, поскольку популяция не имеет защитных антител против этих новых антигенов, вызывают пандемическое заболевание.Антигенный сдвиг включает значительное изменение одного или обоих поверхностных антигенов (H или N). Антигенные сдвиги, вероятно, связаны с генетической рекомбинацией (обменом сегментом гена) между вирусами гриппа А, которые поражают людей и / или животных. Антигенный сдвиг может привести к всемирной пандемии, если вирус эффективно передается от человека к человеку. Антигенный сдвиг произошел в 1968 году, когда появился грипп h4N2 (Гонконг). Он полностью заменил штамм типа A (h3N2, или азиатский грипп), который циркулировал во всем мире в течение предыдущих 10 лет.
С конца 19 века пять случаев антигенных сдвигов привели к пандемиям (1889–1891, 1918–1920, 1957–1958, 1968–1969 и 2009–2010). Пандемия может начаться с одного очага и распространяться по маршрутам путешествий. Как правило, наблюдается высокий уровень заболеваемости среди всех возрастных групп, и обычно значительно увеличивается смертность. Тяжесть, как правило, не выше у отдельных пациентов (за исключением штамма 1918–1919 гг.), Но из-за того, что инфицировано большое количество людей, количество, если не соотношение, тяжелых и смертельных случаев будет большим.Начало может произойти в любое время года. Вторичные и третичные волны могут возникать до 2 лет спустя, обычно зимой.
2009 Грипп A (h2N1)
В апреле 2009 года появился новый вирус гриппа A (h2N1), который быстро распространился по Северной Америке
К маю 2009 года вирус распространился во многие районы мира
Причина первой пандемии гриппа с 1968 г.
Производство моновалентной вакцины против пандемического гриппа и развертывание в рамках общенациональной кампании вакцинации
В апреле 2009 года появился новый вирус гриппа A (h2N1), который быстро распространился по Северной Америке.К маю 2009 года вирус распространился во многие районы мира. Заболеваемость гриппом, вызванная пандемическим вирусом h2N1 2009 г., оставалась выше сезонных базовых значений в течение весны и лета 2009 г. и стала причиной первой пандемии гриппа с 1968 г.
В Соединенных Штатах пандемия 2009 г. характеризовалась значительным повышением активности гриппа весной 2009 г., которое значительно превысило сезонные нормы. Активность гриппа достигла пика в конце октября 2009 года и вернулась к сезонному исходному уровню к январю 2010 года.За это время более 99 процентов охарактеризованных вирусов были вирусом пандемического гриппа A (h2N1) 2009 года.
В январе 2011 года CDC подсчитал, что пандемический вирус гриппа h2N1 стал причиной заболевания более 60 миллионов американцев, более 270 000 госпитализаций и 12 500 смертей. Девяносто процентов госпитализаций и смертей приходятся на людей моложе 65 лет. При типичном сезонном гриппе около 90% смертей приходится на людей старше 65 лет.
В ответ на пандемию была произведена моновалентная вакцина против гриппа, которая использовалась в рамках общенациональной кампании вакцинации.
Обычно во время эпидемии частота атак гриппа ниже, чем во время пандемий. Основное влияние наблюдается в заболеваемости, с высокой частотой приступов и чрезмерной госпитализацией, особенно для взрослых с респираторными заболеваниями. Высокий процент прогулов на работе и в школе, а также увеличение количества посещений медицинских работников. В Северном полушарии эпидемии обычно происходят поздней осенью и продолжаются до ранней весны.В Южном полушарии эпидемии обычно возникают на 6 месяцев раньше или позже, чем в Северном полушарии.
Спорадические вспышки иногда могут быть локализованы в семьях, школах и изолированных сообществах.
Патогенез
Патогенез гриппа
Передача вируса через дыхательные пути
Репликация в респираторном эпителии с последующей деструкцией клеток
Виремия редко документируется
Выделение вируса с респираторным секретом в течение 5-10 дней
Клинические признаки гриппа
Инкубационный период 2 дня (диапазон 1-4 дня)
У 50% инфицированных появляются классические симптомы
Внезапное начало лихорадки, миалгии, боли в горле, непродуктивного кашля, головной боли
После респираторной передачи вирус прикрепляется к респираторным эпителиальным клеткам в трахее и бронхах и проникает через них.Происходит репликация вируса, что приводит к разрушению клетки-хозяина. Виремия документируется редко. Вирус выделяется с респираторным секретом в течение 5–10 дней.
Клинические особенности
Инкубационный период гриппа обычно составляет 2 дня, но может варьироваться от 1 до 4 дней. Заболевание гриппом может варьироваться от бессимптомной инфекции до тяжелой. Как правило, только у 50% инфицированных разовьются классические клинические симптомы гриппа.
«Классический» грипп характеризуется внезапным появлением лихорадки, миалгии, боли в горле, непродуктивного кашля и головной боли.Температура обычно составляет 101–102 ° F и сопровождается прострацией (прикованность к постели). Начало лихорадки часто бывает настолько внезапным, что пациент вспоминает точное время. Миалгии в основном поражают мышцы спины. Считается, что кашель является результатом разрушения эпителия трахеи. Дополнительные симптомы могут включать ринорею (насморк), головную боль, жжение в груди за грудиной и глазные симптомы (например, боль в глазах и чувствительность к свету).
Системные симптомы и лихорадка обычно длятся от 2 до 3 дней, редко более 5 дней.Их можно уменьшить с помощью таких лекарств, как аспирин или ацетаминофен. Аспирин не следует назначать младенцам, детям или подросткам, поскольку они могут быть подвержены риску заражения синдромом Рея после заражения гриппом. Восстановление обычно происходит быстро, но у некоторых пациентов может сохраняться астения (недостаток сил или энергии) в течение нескольких недель.
Начало страницы
Осложнения
Осложнения гриппа
Пневмония
вторичный бактериальный
первичный вирус гриппа
Синдром Рейе
Миокардит
Зарегистрировано менее 1 случая смерти на 1000 случаев
Наиболее частым осложнением гриппа является пневмония, чаще всего вторичная бактериальная пневмония (например,g., Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae или Staphylococcus aureus ). Первичная вирусная пневмония гриппа — редкое осложнение с высокой летальностью. Синдром Рейе — это осложнение, которое возникает почти исключительно у детей, принимающих аспирин, в первую очередь в связи с гриппом B (или ветряной оспой), и проявляется сильной рвотой и спутанностью сознания, которые могут переходить в кому из-за отека мозга.
Другие осложнения включают миокардит (воспаление сердца) и обострение хронического бронхита и других хронических заболеваний легких.Смерть регистрируется менее чем в 1 на 1000 случаев. Большинство смертей обычно происходит среди людей в возрасте 65 лет и старше.
Начало страницы
Воздействие гриппа
Воздействие гриппа — США, 1976-2007 гг.
Количество смертей, связанных с гриппом, существенно варьируется в зависимости от года, типа и подтипа вируса гриппа и возрастной группы
Ежегодные смертельные случаи, связанные с гриппом, варьировались от 3349 (сезон 1985-86 гг.) До 48 614 (сезон 2003-04 гг.), В среднем 23 607 смертей ежегодно
На людей в возрасте 65 лет и старше приходится примерно 90% смертей
2.В 7 раз больше смертей произошло в сезоны, когда вирус A (h4N2) был широко распространен
Увеличение смертности обычно сопровождает эпидемию гриппа. Повышенная смертность возникает не только от гриппа и пневмонии, но также от сердечно-легочных и других хронических заболеваний, которые могут усугубиться гриппом.
Число смертей, связанных с гриппом, существенно зависит от года, типа и подтипа вируса гриппа и возрастной группы. В исследовании сезонов гриппа с 1976-77 по 2006-07 гг. Оценочное число ежегодных смертей, связанных с гриппом от респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний, варьировалось от минимума в 3349 (сезон 1985-86 гг.) До максимального значения 48 614 (2003-04 гг.). сезон), что в среднем составляет 23 607 смертей от гриппа в год.На людей в возрасте 65 лет и старше приходится примерно 90% смертей, связанных с пневмонией и гриппом. В сезоны с высокой циркуляцией вирусов гриппа A (h4N2) произошло в 2,7 раза больше смертей, чем в сезоны, когда вирусы A (h4N2) не были заметными.
Риск осложнений и госпитализаций от гриппа выше среди людей в возрасте 65 лет и старше, маленьких детей и людей любого возраста с определенными сопутствующими заболеваниями. В среднем более 200 000 госпитализаций в год связаны с гриппом, из них около 37% приходится на людей моложе 65 лет.Большее число госпитализаций происходит в те годы, когда преобладает грипп A (h4N2). В домах престарелых частота нападений может достигать 60%, а уровень смертности достигает 30%. Стоимость серьезной эпидемии оценивается в 12 миллиардов долларов.
Воздействие гриппа — США
Самый высокий уровень осложнений и госпитализаций среди лиц 65 лет и старше, маленьких детей и лиц любого возраста с определенными сопутствующими заболеваниями
В среднем более 200000 дополнительных госпитализаций по причине гриппа
37% госпитализаций среди лиц моложе 65 лет
Увеличение числа госпитализаций в те годы, когда преобладает A (h4N2)
Среди детей в возрасте 0–4 лет частота госпитализаций варьировалась от 100 на 100 000 здоровых детей до 500 на 100 000 детей с сопутствующими заболеваниями.Показатели госпитализации детей в возрасте 24 месяцев и младше сопоставимы с показателями госпитализаций для лиц 65 лет и старше. Дети в возрасте 24-59 месяцев подвергаются меньшему риску госпитализации от гриппа, чем дети младшего возраста, но они подвергаются повышенному риску посещения клиник и отделений неотложной помощи, связанных с гриппом.
Здоровые дети от 5 до 18 лет не подвержены повышенному риску осложнений гриппа. Тем не менее, во время вспышек гриппа в общинах у детей обычно больше всего заболеваемости.Они также служат основным источником передачи гриппа внутри сообществ. Грипп оказывает существенное влияние на детей школьного возраста и их контакты. К таким последствиям относятся пропуски занятий в школе, посещения врача и потеря работы родителями. Исследования зафиксировали от 5 до 7 амбулаторных посещений по поводу гриппа на 100 детей ежегодно, и эти дети часто получают антибиотики.
Начало страницы
Лабораторная диагностика
Дети школьного возраста
обычно имеют самые высокие показатели атак во время вспышек гриппа среди населения
служат основным источником передачи гриппа внутри сообществ
Диагностика гриппа
Клинико-эпидемиологическая характеристика
Я
.
Цирроз | Обзор патофизиологии McMaster
Симптом / признак Описание Причина / механизм
Желтуха и желтуха склеры Изменение цвета кожи, роговицы и слизистых оболочек на желтый Повышение уровня билирубина в сыворотке крови из-за нарушения выделительной функции гепатоцитов
Ангиомы паука Центральная артериола с крошечными расходящимися сосудами, в основном на туловище и лице Повышенный уровень эстрадиола (снижение разложения эстрадиола в печени)
Ладонная эритема Сохраняющая эритема в центральной части ладони
Гинекомастия, облысение по мужскому типу Доброкачественное разрастание железистой ткани мужской груди Повышенный уровень эстрадиола
Гипогонадизм В основном при алкогольном циррозе и гемохромотазе Повышенный уровень эстрадиола (снижение разложения эстрадиола в печени)
Прямое токсическое действие алкоголя или железа
Узловая печень Неровная, твердая поверхность при пальпации Фиброз, нерегулярная регенерация
Гепатоцеллюлярная карцинома
Спленомегалия Увеличено при пальпации или УЗИ Портальная гипертензия ( описание см. Ниже )
Застой в селезенке
Caput medusae Выступающие вены, исходящие от пупка Портальная гипертензия
Повторное открытие пупочной вены, отводящей кровь из воротной вены
Асциты Белковая жидкость в брюшной полости (клинически определяется при ≥ 1.5L) Портальная гипертензия
Гипоальбуминемия — снижение онкотического давления
Петехии, пурпура, кровотечение Тромбоцитопения, варикоз желудка, геморрой Тромбоцитопения — секвестрация в селезенке, а также потеря продукции тромбопоэтина (продуцируемого печенью)
Портальная гипертензия
Пониженные факторы свертывания крови — поврежденная печень не может производить достаточный уровень факторов свертывания крови.
Лейконихия / ногти Terry’s Горизонтальные белые полосы или проксимальная белая ногтевая пластина Гипоальбуминемия
Уменьшение васкуляризации и увеличение соединительной ткани ногтевого ложа
Удар пальцами Потеря нормального угла между ногтевым ложем и складкой Гипоксия, связанная с гепатопульмональным синдромом или портопульмональной гипертензией
Ясные механизмы неизвестны.
Одышка, гипоксия Одышка и деоксигенация артерий сильнее в вертикальном положении по сравнению с лежачим положением Гепатопульмональный синдром ( подробнее см. Ниже )
Анорексия, утомляемость, потеря веса, мышечное истощение Встречается у> 50% пациентов с циррозом печени Катаболический метаболизм в пораженной печени
Вторичный при анорексии
Гепатоцеллюлярная карцинома
Анемия
Контрактура Дюпюитрена Фиброз и сокращение ладонной фасции Повышенный окислительный стресс, повышенный уровень инозина (воздействие алкоголя или диабет)
Астериксис Асинхронное маховое движение рук с тыльным сгибом Нарушение регуляции обмена аммиака / печеночная энцефалопатия
Растормаживание мотонейронов
Путаница, печеночная энцефалопатия Нарушение сознания вследствие печеночной недостаточности Нарушение регуляции обмена аммиака — аммиак поглощается и выводится с желчью гепатоцитами.
Нарушение гематоэнцефалического барьера
Нарушение нейротрансмиссии
Изменения в путях ГАМК
Спонтанный бактериальный перитонит
Fetor hepaticus Сладкий, резкий запах Летучий диметилсульфид, особенно при портосистемном шунтировании и печеночной недостаточности
Сахарный диабет II типа Встречается у 15-30% пациентов с циррозом печени Нарушение использования глюкозы или снижение выведения инсулина печенью
Острая травма почек (олигурия, перегрузка объемом) Падение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или повышение уровня креатинина в плазме. Кровотечение или потеря эффективного артериального циркулирующего объема у пациентов с циррозом
Использование диуретиков и НПВП при циррозе печени — более подвержены развитию ОПП из-за высокой зависимости от простагландинов для поддержания СКФ.
Спонтанный бактериальный перитонит (САБ)
Гепаторенальный синдром I и II
.

Симптом / признак	Описание	Причина / механизм
Желтуха и желтуха склеры	Изменение цвета кожи, роговицы и слизистых оболочек на желтый	Повышение уровня билирубина в сыворотке крови из-за нарушения выделительной функции гепатоцитов
Ангиомы паука	Центральная артериола с крошечными расходящимися сосудами, в основном на туловище и лице	Повышенный уровень эстрадиола (снижение разложения эстрадиола в печени)
Ладонная эритема	Сохраняющая эритема в центральной части ладони
Гинекомастия, облысение по мужскому типу	Доброкачественное разрастание железистой ткани мужской груди	Повышенный уровень эстрадиола
Гипогонадизм	В основном при алкогольном циррозе и гемохромотазе	Повышенный уровень эстрадиола (снижение разложения эстрадиола в печени) Прямое токсическое действие алкоголя или железа
Узловая печень	Неровная, твердая поверхность при пальпации	Фиброз, нерегулярная регенерация Гепатоцеллюлярная карцинома
Спленомегалия	Увеличено при пальпации или УЗИ	Портальная гипертензия ( описание см. Ниже ) Застой в селезенке
Caput medusae	Выступающие вены, исходящие от пупка	Портальная гипертензия Повторное открытие пупочной вены, отводящей кровь из воротной вены
Асциты	Белковая жидкость в брюшной полости (клинически определяется при ≥ 1.5L)	Портальная гипертензия Гипоальбуминемия — снижение онкотического давления
Петехии, пурпура, кровотечение	Тромбоцитопения, варикоз желудка, геморрой	Тромбоцитопения — секвестрация в селезенке, а также потеря продукции тромбопоэтина (продуцируемого печенью) Портальная гипертензия Пониженные факторы свертывания крови — поврежденная печень не может производить достаточный уровень факторов свертывания крови.
Лейконихия / ногти Terry’s	Горизонтальные белые полосы или проксимальная белая ногтевая пластина	Гипоальбуминемия Уменьшение васкуляризации и увеличение соединительной ткани ногтевого ложа
Удар пальцами	Потеря нормального угла между ногтевым ложем и складкой	Гипоксия, связанная с гепатопульмональным синдромом или портопульмональной гипертензией Ясные механизмы неизвестны.
Одышка, гипоксия	Одышка и деоксигенация артерий сильнее в вертикальном положении по сравнению с лежачим положением	Гепатопульмональный синдром ( подробнее см. Ниже )
Анорексия, утомляемость, потеря веса, мышечное истощение	Встречается у> 50% пациентов с циррозом печени	Катаболический метаболизм в пораженной печени Вторичный при анорексии Гепатоцеллюлярная карцинома Анемия
Контрактура Дюпюитрена	Фиброз и сокращение ладонной фасции	Повышенный окислительный стресс, повышенный уровень инозина (воздействие алкоголя или диабет)
Астериксис	Асинхронное маховое движение рук с тыльным сгибом	Нарушение регуляции обмена аммиака / печеночная энцефалопатия Растормаживание мотонейронов
Путаница, печеночная энцефалопатия	Нарушение сознания вследствие печеночной недостаточности	Нарушение регуляции обмена аммиака — аммиак поглощается и выводится с желчью гепатоцитами. Нарушение гематоэнцефалического барьера Нарушение нейротрансмиссии Изменения в путях ГАМК Спонтанный бактериальный перитонит
Fetor hepaticus	Сладкий, резкий запах	Летучий диметилсульфид, особенно при портосистемном шунтировании и печеночной недостаточности
Сахарный диабет II типа	Встречается у 15-30% пациентов с циррозом печени	Нарушение использования глюкозы или снижение выведения инсулина печенью
Острая травма почек (олигурия, перегрузка объемом)	Падение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или повышение уровня креатинина в плазме.	Кровотечение или потеря эффективного артериального циркулирующего объема у пациентов с циррозом Использование диуретиков и НПВП при циррозе печени — более подвержены развитию ОПП из-за высокой зависимости от простагландинов для поддержания СКФ. Спонтанный бактериальный перитонит (САБ) Гепаторенальный синдром I и II

Патогенез флюороза: Флюороз зубов – Патогенез эндемического флюороза эмали зубов – стоматологический портал MyDentist.ru

Эндемический флюороз зубов

Флюороз Зубов: Причины, Симптомы, Диагностика, Лечение

Механизм развития

Факторы возникновения

Клиническая картина

Какие виды бывают

О симптомах

Дифференциальная диагностика

Терапия

Общие рекомендации

Флюороз > Клинические протоколы МЗ РК

Эндемический флюороз — причины, симптомы, лечение, профилактика

Классификация и симптомы эндемического флюороза

Клиническая картина флюороза

Патогистологическая картина флюороза

Дифференциальная диагностика флюороза

Диагностика эндемического флюороза

Лечение эндемического флюороза

Профилактика эндемического флюороза

описание, патогенез, симптомы, диагностика, лечение.

Описание Флюороза:

Патогенез Флюороза:

Симптомы Флюороза:

Диагностика Флюороза:

Лечение Флюороза:

классификация, внешний вид и лечение

Что это такое?

Этиология

Патогенез

Классификация и клинические проявления

Дифференциальная диагностика

Лечение

Профилактика

этиология, патогенез, морфологическая характеристика, осложнения, исходы

9 Влияние на желудочно-кишечную, почечную, печеночную и иммунную системы | Фтор в питьевой воде: научный обзор стандартов EPA

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Гиперчувствительность

Аутофагия в патогенезе и лечении муковисцидоза

1. Введение

2. Муковисцидоз

Рисунок 1.

3. Rabs и цитоскелет: общие модуляторы или невинные свидетели аутофагии и торговли CFTR?

4. Сигнальные молекулы «съешь меня»: задержаны ли они агрегатами CFTR?

5. Функция канала CFTR в эпителиальных клетках

6. Функция канала CFTR в макрофагах

7. CFTR в нейтрофилах

8. Аутофагия и кистозный фиброз

9. Муковисцидоз и инфекции

10. Нацеленность на аутофагию при МВ улучшает функцию МВТР и бактериальный клиренс

11. Заключительные замечания

Pinkbook | Грипп | Эпидемиология болезней, предупреждаемых с помощью вакцин

Грипп

Вирус гриппа

Штаммы вируса гриппа

Вирус гриппа

Вирус гриппа

Антигенные изменения

2009 Грипп A (h2N1)

Патогенез

Патогенез гриппа

Клинические признаки гриппа

Клинические особенности

Осложнения

Осложнения гриппа

Воздействие гриппа

Воздействие гриппа — США, 1976-2007 гг.

Воздействие гриппа — США

Лабораторная диагностика

Диагностика гриппа

Цирроз | Обзор патофизиологии McMaster

Добавить комментарий Отменить ответ